Экстракорпоральный фотоферез со стандартным лечением стероидами UVADEX Plus при острой реакции «трансплантат против хозяина» высокого риска

Это исследование представляет собой исследование фазы 2 с одной группой для взрослых пациентов с острой РТПХ II-IV степени по шкале Глюксберга и Анн-Арбора 2 или 3 после первой аллогенной трансплантации стволовых клеток. Стадирование по Глюксбергу основано на клинических параметрах, а оценка по Анн-Арбору основана на биомаркерах MAGIC. Пациенты будут получать стандартное лечение острой РТПХ, состоящее из 2 мг/кг метилпреднизолона плюс экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ) с увадексом. День 0 исследования будет первым днем ​​ECP, который будет проводиться 3 раза в неделю в течение первых 2 недель, 2 раза в неделю в течение следующих двух недель, а затем один раз в неделю до 56-го дня. Схема постепенного снижения дозы метилпреднизолона предлагается, но не является обязательной. Пациенты будут находиться под наблюдением до одного года после начала ТЭК.

В исследование планируется включить 72 пациента, чтобы иметь возможность обнаружить 15%-ную разницу в частоте полных ответов на 28-й день, предполагая, что частота ошибок типа I составляет 0,05. Пациенты, проходящие лечение в этом исследовании, будут иметь три возможных препарата сравнения:

• Когорта пациентов с аРТПХ высокого риска, которые получали стандартное лечение и данные которых были проспективно переданы в MAGIC в течение последних 2 лет, предшествующих исследованию
• Когорта пациентов с аГВПХ высокого риска, которые получали стандартное лечение и чьи данные были переданы в MAGIC в течение испытательного периода
• Когорта пациентов с аРТПХ высокого риска, получающих лечение в рамках продолжающегося проспективного исследования фазы 2 MAGIC USA

Уход:

Перед лечением ТЭК каждый пациент будет осмотрен врачом, чтобы убедиться, что пациент приемлем для лечения ТЭК. Эта оценка будет включать показатели жизненно важных функций (диастолическое и систолическое артериальное давление, пульс, температура), которые будут измеряться до и в конце каждого курса лечения ТЭК. Количество клеток крови будет анализироваться перед каждым лечением. Если количество лейкоцитов у пациента ниже 1 х 109/л или количество тромбоцитов ниже 20 х 109/л, прием ЭКП следует отложить до повышения лейкоцитов или количества тромбоцитов. Разрешается переливание тромбоцитов и использование цитокинов. По возможности периферический венозный доступ предпочтительнее центральных венозных катетеров. У пациентов с числом тромбоцитов ниже 40 X 109/л кислый цитрат декстрозы (ACD) вместо гепарина следует использовать для ECP. Если во время исследования возникают тяжелые острые инфекции, прием ТЭК следует прекратить до тех пор, пока инфекция не будет контролироваться соответствующей терапией.

Допускается местная терапия острой РТПХ кожи и невсасывающиеся стероиды при РТПХ ЖКТ. Дополнительные/поддерживающие меры лечения острой РТПХ, такие как использование препаратов, препятствующих перистальтике при диарее, включая октреотид, разрешены по усмотрению лечащего врача. Использование урсодиола для предотвращения/уменьшения образования шлама в желчном пузыре или предотвращения осложнений после трансплантации печени также разрешено в соответствии с руководящими принципами учреждения.

В дополнение к назначенному исследуемому препарату плюс кортикостероиды все пациенты должны получать следующее:

• Трансфузионная поддержка в соответствии с институциональной практикой
• Требуется противоинфекционная профилактика против вируса герпеса, но в остальном можно следовать институциональной практике в отношении используемого лекарства и дозировки.
• Противоинфекционная профилактика Pneumocystis jiroveci, бактериальных и грибковых инфекций в соответствии со стандартными институциональными рекомендациями.
• Требуется противоинфекционная профилактика против грибков (аспергиллез), но в остальном можно следовать стационарной практике
• Требуются упреждающий мониторинг и лечение ЦМВ- и ВЭБ-инфекций, но в остальном можно следовать стационарной практике.

Эффективность и правила остановки:

Эффективность плана лечения будет оцениваться по доле пациентов с полным ответом на 28-й день. План лечения будет считаться эффективным, если он обеспечивает частоту CR на 28-й день ≥ 52%, что представляет собой улучшение по сравнению с частотой CR на 28-й день примерно на 15%, достигнутое при стандартном лечении. Границы остановки для эффективности представлены в Таблице 5 с точки зрения количества наблюдаемых положительных ответов из общего числа наблюдаемых. Наше ожидание представлено априорным распределением положительного ответа со средним значением 0,37, или 37%. Если мы характеризуем наше ожидание как распределение значений, а не как фиксированное значение, это, естественно, объясняет неопределенность ответа. Априорная оценка основана на данных наблюдений за аналогичными пациентами со стандартным лечением. Более конкретно, пусть θS будет частотой CR на 28-й день у пациентов, получавших стандартную помощь. Аналогично, пусть θE будет 28-й день CR пациентов, получавших ECP и высокие дозы системных кортикостероидов. Предположим, что θS ~ бета (37, 63) и θE ~ бета (0,74, 1,26), так что каждый априор имеет среднее значение 0,37. Пусть улучшение экспериментальной обработки по сравнению со стандартной, δ, составляет 0,1. Исследование будет остановлено, когда P (θS + δ > θE | данные наблюдений) > 0,90.

Границы обеспечивают рекомендации для определения того, когда лечение ТЭК и высокими дозами системных кортикостероидов уступает тому, что можно было бы ожидать, если бы пациенты получали стандартную помощь. Мы начнем эти рекомендации с 10-го исхода и зарегистрируем максимум 72 пациента.

Дальнейшие правила остановки:

Для отдельного пациента:

Любой из следующих критериев приведет к прекращению исследования:

• Интеркуррентное заболевание, препятствующее дальнейшему назначению лечения
• Неприемлемое нежелательное явление(я)
• Пациент добровольно отказывается от лечения ИЛИ
• Общие или специфические изменения в состоянии пациента делают пациента неприемлемым для дальнейшего лечения, по мнению исследователя или спонсора.

Причина прекращения терапии по протоколу и дата исключения пациента из лечения будут задокументированы в протоколе исследования. Все пациенты, прекратившие лечение, должны соблюдать особые протокольные процедуры последующего наблюдения, как указано в Разделе 13.13. Единственным исключением из этого требования является отзыв пациентом согласия на все процедуры исследования.

Пациенты могут отказаться от исследуемого лечения по их просьбе в любое время. Если они откажутся от участия, им будет предложено посетить визит для завершения исследования, и они будут задокументированы в eCRF как «досрочное прекращение». Причины должны быть задокументированы в eCRF.

Для всей исследуемой группы:

Все исследование может быть прекращено координационным исследователем в случае чрезмерной токсичности.

Из соображений безопасности следует провести визит для завершения исследования, а включенные пациенты должны находиться под наблюдением до прогрессирования заболевания или смерти по любой причине (рецидив или другая причина).

После того, как мы зарегистрируем 10 пациентов, а затем и дополнительных пациентов, мы оценим кумулятивное количество пациентов с общим ответом и NRM и остановим исследование, если наблюдаемое количество ответов или NRM будет равно пороговым значениям, указанным в разделе 19, или превысит их.