Extrakorporální fotoforéza se standardní léčbou steroidy UVADEX Plus pro vysoce rizikové akutní onemocnění štěpu proti hostiteli

Tato studie je jednoramenná studie fáze 2 pro dospělé pacienty, kteří mají akutní GVHD stupně II-IV podle skóre 2 nebo 3 Glucksberga a Ann Arbor po první alogenní transplantaci kmenových buněk. Staging podle Glucksberga je založen na klinických parametrech, zatímco skóre Ann Arbor je založeno na biomarkerech MAGIC. Pacienti dostanou standardní akutní léčbu GVHD sestávající z 2 mg/kg methylprednisolonu plus mimotělní fotoforézu (ECP) s Uvadexem. Den 0 studie bude prvním dnem ECP, která se bude provádět 3x týdně po dobu prvních 2 týdnů, 2x týdně po další dva týdny a poté jednou týdně až do dne 56. Je navrženo schéma zúžení pro methylprednisolon, ale není povinné. Pacienti budou sledováni do jednoho roku po zahájení ECP.

Studie plánuje zařadit 72 pacientů, aby bylo možné detekovat 15% rozdíl v míře kompletních odpovědí v den 28, za předpokladu chybovosti typu I 0,05. Pacienti léčení v této studii budou mít tři možné komparátory:

• Skupina pacientů s vysokým rizikem aGvHD, kteří dostávali standardní léčbu a jejichž údaje byly prospektivně hlášeny MAGIC během posledních 2 let před studií
• Skupina pacientů s vysokým rizikem aGvHD, kteří dostávali standardní léčbu a jejichž údaje byly hlášeny MAGIC během zkušebního období
• Kohorta pacientů s vysokým rizikem aGvHD léčených v rámci probíhající prospektivní studie MAGIC USA fáze 2

Léčba:

Před léčbou ECP bude každý pacient vyšetřen lékařem, aby se ověřilo, že je pacient pro léčbu ECP přijatelný. Toto hodnocení bude zahrnovat vitální znaky (diastolický a systolický krevní tlak, puls, teplota), které budou měřeny před a na konci každého ošetření ECP. Před každým ošetřením bude analyzován počet krvinek. Pokud je počet bílých krvinek u pacienta nižší než 1 x 109/l nebo počet krevních destiček je nižší než 20 x 109/l, měla by být ECP odložena, dokud se počet bílých krvinek nebo krevních destiček nezvýší. Transfuze krevních destiček a použití cytokinů jsou povoleny. Kdykoli je to možné, upřednostňuje se periferní žilní přístup před centrálními žilními katétry. U pacientů s počtem krevních destiček nižším než 40 x 109/l by měla být k ECP použita místo heparinu kyselá citrátová dextróza (ACD). Pokud se během studie objeví závažné akutní infekce, ECP by měla být přerušena, dokud nebude infekce zvládnuta vhodnou léčbou

Lokální léčba akutní GvHD na kůži a nevstřebatelné steroidy pro GI GvHD jsou povoleny. Opatření doplňkové/podpůrné péče pro akutní GvHD, jako je použití antimotilitních činidel při průjmu, včetně oktreotidu, jsou povolena podle uvážení ošetřujícího lékaře. Použití ursodiolu k prevenci/snížení tvorby žlučníku nebo k prevenci komplikací transplantace jater je také povoleno podle institucionálních směrnic.

Kromě předepsaného studovaného léku a kortikosteroidů by všichni pacienti měli dostávat následující:

• Transfuzní podpora podle ústavní praxe
• Je vyžadována protiinfekční profylaxe proti herpes viru, ale jinak lze při užívání léků a dávkování dodržovat institucionální praxi
• Protiinfekční profylaxe proti Pneumocystis jiroveci, bakteriálním a plísňovým infekcím podle standardních směrnic instituce.
• Je nutná protiinfekční profylaxe proti plísním (aspergilóza), ale jinak lze postupovat podle ústavní praxe
• Je vyžadováno preventivní sledování a léčba infekcí CMV a EBV, ale jinak lze postupovat podle ústavní praxe.

Pravidla účinnosti a zastavení:

Účinnost léčebného plánu bude hodnocena podle podílu pacientů s kompletní odpovědí v den 28. Léčebný plán bude považován za účinný, pokud způsobí míru CR 28. den ≥ 52 %, což představuje zlepšení oproti míře CR 28. dne přibližně o 15 % dosažené se standardní péčí. Hranice zastavení pro účinnost jsou uvedeny v tabulce 5, pokud jde o počet pozorovaných pozitivních odpovědí z celkového počtu pozorovaných. Naše očekávání je reprezentováno předchozí distribucí pro pozitivní odpověď, která má průměr 0,37 nebo 37 %. Charakterizovat naše očekávání jako distribuci hodnot, spíše než jako pevnou hodnotu, přirozeně odpovídá za nejistotu v reakci. Předchozí je založen na pozorovaných údajích o léčbě podobných pacientů se standardní péčí. Přesněji, nechť θS je míra CR 28. dne u pacientů léčených standardní péčí. Podobně nechť θE je 28. den CR pacientů léčených ECP a vysokými dávkami systémových kortikosteroidů. Předpokládejme, že θS ~ beta (37, 63) a θE ~ beta (0,74, 1,26), takže každý předchozí má průměr 0,37. Nechť zlepšení experimentálního ošetření oproti standardu δ je 0,1. Studie bude zastavena, když P (θS + δ >θE |pozorovaná data)>0,90.

Hranice poskytují vodítka pro určení, kdy je léčba ECP a vysokými dávkami systémových kortikosteroidů horší než to, co by se očekávalo, kdyby byli pacienti léčeni standardní péčí. Tyto pokyny zahájíme s 10. výsledkem a zařadíme maximálně 72 pacientů.

Další pravidla zastavení:

Pro jednotlivého pacienta:

Kterékoli z následujících kritérií povede k přerušení studie:

• Interkurentní onemocnění, které brání dalšímu podávání léčby
• Nepřijatelné nežádoucí účinky
• Pacient dobrovolně odstoupí od léčby NEBO
• Obecné nebo specifické změny ve stavu pacienta činí pacienta nepřijatelným pro další léčbu podle úsudku zkoušejícího nebo sponzora

Důvod ukončení protokolární terapie a datum, kdy byl pacient vyřazen z léčby, budou zdokumentovány v záznamu studie. Všichni pacienti, kteří přeruší léčbu, by měli dodržovat postupy sledování specifické pro protokol, jak je uvedeno v části 13.13. Jedinou výjimkou z tohoto požadavku je případ, kdy pacient odvolá souhlas se všemi postupy studie.

Pacienti mohou ze studijní léčby na vlastní žádost kdykoli odstoupit. Pokud odstoupí, budou požádáni, aby provedli ukončení studie, a budou zdokumentováni v eCRF jako „předčasné ukončení“. Důvody by měly být zdokumentovány v eCRF.

Pro celou studijní kohortu:

V případě nadměrné toxicity může koordinující řešitel přerušit celou studii.

Z bezpečnostních důvodů by měla být provedena návštěva při ukončení studie a zařazení pacienti by měli být dále sledováni až do progrese onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny (relaps nebo jiný důvod).

Jakmile zařadíme 10 pacientů a poté u dalších pacientů, vyhodnotíme kumulativní počet pacientů s celkovou odpovědí a NRM a zastavíme studii, pokud se pozorovaný počet odpovědí nebo NRM rovná nebo překračuje prahové hodnoty uvedené v části 19.