Testen kívüli fotoferézis UVADEX Plus standard szteroid kezeléssel magas kockázatú akut graft-versus-host betegség esetén

Ez a vizsgálat egy egykarú, 2. fázisú vizsgálat olyan felnőtt betegeknél, akiknél a Glucksberg és Ann Arbor szerinti 2-es vagy 3-as fokozatú akut GVHD II-IV. A Glucksberg szerinti stádiumozás a klinikai paramétereken, míg az Ann Arbor-pontozás a MAGIC biomarkereken alapul. A betegek standard akut GVHD-kezelést kapnak, amely 2 mg/kg metilprednizolonból és Uvadex-szel végzett extracorporalis fotoferézisből (ECP) áll. A vizsgálat 0. napja lesz az ECP első napja, amelyet az első 2 hétben hetente háromszor, a következő két hétben hetente kétszer, majd az 56. napig hetente egyszer kell elvégezni. A metilprednizolon kúpos sémája javasolt, de nem kötelező. A betegeket az ECP kezdete után egy évig követik.

A tanulmány 72 beteg bevonását tervezi annak érdekében, hogy a 28. napon 15%-os különbséget tudjon kimutatni a teljes válaszok arányában, 0,05-ös I. típusú hibaarányt feltételezve. Az ebben a vizsgálatban kezelt betegeknek három lehetséges komparátoruk lesz:

• A magas kockázatú aGvHD-s betegek csoportja, akik standard kezelésben részesültek, és akiknek adatait prospektíven jelentették a MAGIC-nak a vizsgálatot megelőző elmúlt 2 évben
• A magas kockázatú aGvHD-s betegek csoportja, akik standard kezelésben részesültek, és akiknek adatait jelentették a MAGIC-nak a próbaidőszak alatt
• Magas kockázatú aGvHD-s betegek csoportja, akiket a folyamatban lévő prospektív MAGIC USA 2. fázisú vizsgálatban kezeltek

Kezelés:

Az ECP-kezelés előtt minden beteget orvos értékel, hogy megbizonyosodjon arról, hogy a beteg elfogadható-e az ECP-kezelésre. Ez a felmérés magában foglalja az életjeleket (diasztolés és szisztolés vérnyomás, pulzus, hőmérséklet), amelyeket minden ECP kezelés előtt és végén mérnek. A vérsejtszámot minden kezelés előtt elemzik. Ha a beteg fehérvérsejtszáma 1 x 109/l alatt van, vagy thrombocytaszáma 20 x 109/l alatt van, az ECP-t el kell halasztani a fehérvérsejtszám vagy a vérlemezkeszám növekedéséig. A vérlemezke transzfúzió és a citokinek használata megengedett. Amikor csak lehetséges, a perifériás vénás hozzáférést előnyben kell részesíteni a centrális vénás katéterekkel szemben. Azoknál a betegeknél, akiknek a vérlemezkeszáma 40 x 109/l alatt van, heparin helyett savas citrát dextrózt (ACD) kell alkalmazni az ECP-hez. Ha a vizsgálat során súlyos akut fertőzések lépnek fel, az ECP-t fel kell függeszteni mindaddig, amíg a fertőzést megfelelő terápiával kontrollálják.

A bőr akut GvHD esetén a helyi terápia és a GI GvHD esetén a nem felszívódó szteroidok alkalmazása megengedett. A kezelőorvos mérlegelése szerint megengedettek az akut GvHD-vel kapcsolatos kiegészítő/szupportív kezelési intézkedések, mint például a hasmenés ellen motilitást gátló szerek, köztük az oktreotid alkalmazása. Az ursodiol alkalmazása az epehólyag-iszaposodás megelőzésére/csökkentésére vagy a májtranszplantációs szövődmények megelőzésére az intézményi irányelvek szerint is megengedett.

Az előírt vizsgálati gyógyszer és kortikoszteroidok mellett minden betegnek a következőket kell kapnia:

• Transzfúziós támogatás intézményi gyakorlatonként
• A herpeszvírus elleni fertőzés elleni profilaxis szükséges, de egyébként az intézményi gyakorlat követhető a felhasználandó gyógyszer és az adagolás tekintetében.
• Fertőzésellenes profilaxis Pneumocystis jiroveci, bakteriális és gombás fertőzések ellen a szabványos intézményi irányelvek szerint.
• A gombák (aszpergillózis) elleni fertőzés elleni profilaxis szükséges, de egyébként az intézményi gyakorlat követhető
• A CMV és EBV fertőzések megelőző monitorozása és kezelése szükséges, de egyébként az intézményi gyakorlat követhető.

Hatékonysági és leállítási szabályok:

A kezelési terv hatékonyságát a 28. napon teljes választ adó betegek aránya alapján értékelik. A kezelési terv akkor tekinthető hatékonynak, ha a 28. napi CR arány ≥ 52%-os, ami a 28. napi CR arányhoz képest körülbelül 15%-os javulást jelent a standard ellátás mellett. A hatásosság megállításának határait az 5. táblázat mutatja be, a megfigyelt pozitív válaszok száma a teljes megfigyelt számhoz viszonyítva. Várakozásunkat a pozitív válasz előzetes eloszlása ​​jelenti, amelynek átlaga 0,37, azaz 37%. Ha elvárásunkat értékeloszlásként jellemezzük, nem pedig fix értékként, az természetesen a válasz bizonytalanságáért magyaráz. A prior alapja a megfigyelt adatok, amelyek hasonló betegeket kezeltek a standard ellátással. Pontosabban, legyen θS a standard ellátással kezelt betegek 28. napi CR aránya. Hasonlóképpen, legyen θE az ECP-vel és nagy dózisú szisztémás kortikoszteroiddal kezelt betegek 28. napjának CR. Tegyük fel, hogy θS ~ béta (37, 63) és θE ~ béta (0,74, 1,26) úgy, hogy mindegyik prior átlaga 0,37. Legyen a kísérleti kezelés javulása a standardhoz képest, δ, 0,1. A vizsgálatot leállítjuk, ha P (θS + δ >θE |megfigyelt adatok)>0,90.

A határok iránymutatást adnak annak meghatározásához, hogy az ECP-vel és a nagy dózisú szisztémás kortikoszteroiddal végzett kezelés mikor rosszabb, mint az elvárható, ha a betegeket a szokásos ellátással kezelnék. Ezeket az irányelveket a 10. eredménnyel fogjuk kezdeményezni, és legfeljebb 72 beteget veszünk fel.

További megállási szabályok:

Egyedi páciens esetén:

A következő kritériumok bármelyike ​​a tanulmány megszakításához vezet:

• Egyidejű betegség, amely megakadályozza a kezelés további alkalmazását
• Elfogadhatatlan nemkívánatos esemény(ek)
• A beteg önként kilép a kezelésből VAGY
• A beteg állapotában bekövetkezett általános vagy specifikus változások a vizsgáló vagy a szponzor megítélése szerint elfogadhatatlanná teszik a beteget további kezelésre.

A protokollterápia befejezésének okát és a beteg kezelésből való eltávolításának dátumát a vizsgálati jegyzőkönyv dokumentálja. Minden olyan betegnek, aki abbahagyja a kezelést, be kell tartania a protokollspecifikus követési eljárásokat, a 13.13. szakaszban leírtak szerint. Az egyetlen kivétel e követelmény alól, ha a beteg visszavonja a beleegyezését minden vizsgálati eljáráshoz.

A betegek kérésükre bármikor visszavonhatják a vizsgálati kezelést. Ha visszalépnek, felkérik őket, hogy végezzenek vizsgálatot lezáró látogatást, és az eCRF-ben „korai befejezésként” dokumentálják őket. Az okokat dokumentálni kell az eCRF-ben.

A teljes tanulmányi kohorszra:

Túlzott toxicitás esetén a Koordináló Vizsgáló az egész vizsgálatot leállíthatja.

Biztonsági okokból vizsgálatot lezáró látogatást kell végezni, és a bevont betegeket tovább kell követni a betegség progressziójáig vagy bármilyen okból (relapszus vagy egyéb okból) bekövetkezett halálozásig.

Amint 10 beteget bevontunk, majd további betegek esetében felmérjük az általános válaszreakciót és az NRM-t mutató betegek összesített számát, és leállítjuk a vizsgálatot, ha a megfigyelt válaszok száma vagy NRM eléri vagy meghaladja a 19. szakaszban meghatározott küszöbértékeket.