ChAdOx1-HBV 的首次人体研究
评估候选黑猩猩腺病毒载体 HepB 病毒疫苗 ChAdOx1 HBV 在健康参与者和慢性 HepB 感染参与者中接种疫苗的安全性、耐受性和免疫原性的 1 期单药治疗研究
研究概览
详细说明
这是慢性乙型肝炎感染治疗性疫苗 (ChAdOx1-1HBV) 的首次人体研究。疫苗将以剂量递增策略（两剂）提供给参与者。 五名健康参与者将首先接受低剂量治疗（队列 1）。 在安全监测委员会 (SMC) 审查后，只会在接下来的 5 名健康参与者（队列 2）中开始剂量递增。
在其余 6 名 CHB 参与者（队列 4）开始剂量递增之前，将对 6 名 CHB 参与者（队列 3）进行低剂量给药。
30 名健康参与者（15 名接受过两剂 AZD1222 [队列 5] 和 15 名之前至少接受过两剂 Pfizer/Moderna mRNA COVID 19 疫苗 [队列 6]）将与队列 2 和 4。
每个参与者将接受 1 剂疫苗（肌肉注射）。 队列 1 至 4 中的参与者（志愿者和患者）将参加最多 9 次研究访问，队列 5 和 6 总共将参加最多 4 次访问。 最后一次访问将在第 1 至 4 组接种疫苗后 24 周和第 5 和第 6 组接种疫苗后 12 周。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Manchester、英国、M23 9QZ
- Medicines Evaluations Unit
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Hampshire
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Southampton、Hampshire、英国、SO16 6YD
- University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
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Oxford
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Headington、Oxford、英国、OX3 7LE
- Centre for Clinical Vaccinology and Tropical Medicine (CCVTM)
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Oxfordshire
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Oxford、Oxfordshire、英国、OX3 9DU
- Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 筛选时年龄≥18 至 ≤65 岁的成年男性或女性
- 体重指数≤30 kg/m2
- 能够提供知情同意书，表明他们了解研究的目的和所需的程序，并愿意参与
- 如果是女性，愿意在最后一剂研究疫苗后 8 周内不怀孕，而不是母乳喂养
如果是女性：未怀孕，并且符合以下条件之一：
- 具有非生育潜力（即 进行过子宫切除术或输卵管结扎术或绝经后的女性，定义为≥1年无月经）
- 性禁欲，仅当参与者在整个研究期间避免异性性交并且这是参与者的惯常生活方式时
- 具有生育潜力，但同意在研究疫苗前 4 周和研究疫苗后 8 周采取高效避孕措施。 高效的避孕方法包括以下一种或多种：
在女性参与者进入研究之前是不育的（医学上有效的输精管切除术）并且是女性参与者的唯一性伴侣的男性伴侣，激素（口服，阴道内，透皮，植入或注射），宫内激素释放系统，宫内节育器和双侧输卵管阻塞
健康参与者（第 1 组和第 2 组）：
研究者认为，被认为是健康的，目前没有可能严重损害参与者安全或影响研究结果的情况
CHB 控制良好的参与者（队列 3 和队列 4）：
- 慢性 HBV 感染的书面证据（例如 HBsAg 阳性≥6 个月且筛选时可检测到 HBsAg 水平）
- 筛选前至少 12 个月仅接受恩替卡韦或替诺福韦
- 病毒抑制（HBV DNA <40 IU/mL ≥ 6 个月）
- 乙肝表面抗原 <4000IU/mL
CHB 控制良好的参与者（队列 3 和队列 4）：
7. 慢性 HBV 感染的书面证据（例如 HBsAg 阳性≥6 个月且筛查时可检测到 HBsAg 水平） 8. 筛查前至少 12 个月仅接受恩替卡韦或替诺福韦 9. 病毒抑制（HBV DNA <40 IU/mL ≥6 个月） 10. 乙肝表面抗原 <10000 IU/mL
健康参与者（队列 5）：
11. 被认为是健康的，研究者认为目前没有可能严重损害参与者安全或影响研究结果的状况 12. 筛选时年龄≥40 至 ≤60 岁的成年男性或女性 13. 在入学前 10 至 18 周完成了第二剂 COVID-19 AZD1222 疫苗接种
健康参与者（队列 6）：
14. 研究者认为健康，目前没有可能严重损害参与者安全或影响研究结果的情况
15.筛选时年龄≥40岁至≤60岁的成年男性或女性
16. 在注册前 6 至 30 周接受了最新一剂已完成的辉瑞 (Comirnaty®) 或 Moderna (Spikevax) mRNA COVID 19 疫苗
排除标准：
- 存在任何严重的急性或慢性、不受控制的医学/精神疾病
- 丙型肝炎病毒抗体阳性。
- 人类免疫缺陷病毒抗体阳性
- 自身免疫性疾病或任何原因的已知免疫缺陷病史或证据
- 长期使用免疫调节剂治疗（例如 皮质类固醇）或生物制剂（例如 单克隆抗体、干扰素）筛选后 3 个月内
- 筛查前 3 个月内接受过免疫球蛋白或其他血液制品
- 筛选前 3 个月内收到任何研究药物或疫苗
第 1-4 组：在第 0 天注射 ChAdOx1-HBV 之前的 3 个月内接受过任何腺病毒疫苗，或计划在第 0 天后的 3 个月内接受基于腺病毒的疫苗
第 5 组和第 6 组：在第 0 天注射 ChAdOx1-HBV 之前的 3 个月内接受过任何腺病毒疫苗（根据纳入标准 13，AZD1222 除外），或计划在第 0 天后的 3 个月内接受基于腺病毒的疫苗
- 在筛选前 30 天内收到任何活疫苗
- 筛选前 14 天内收到任何灭活疫苗
- 过敏性疾病或反应的历史可能会因疫苗的任何成分而加剧
- 任何对疫苗接种反应的过敏反应史
- 筛查前 5 年内患有恶性肿瘤，但通过手术切除治愈的特定癌症除外（例如 除了皮肤基底细胞皮肤癌和宫颈癌）。 接受可能恶性肿瘤评估的参与者不符合条件
- 调查员判断当前酒精或药物滥用可能会影响参与者的安全和合规性
- 严重的心脏病或不稳定的不受控制的心脏病
- 筛选时任何异常且被研究者认为具有临床意义的实验室测试
- 研究者认为参与者不适合研究的任何其他发现 此外，对于健康参与者（队列 1、2、5 和 6）
- HBsAg 阳性 此外，对于 CHB 控制良好的参与者（队列 3 和队列 4）
- 合并感染丁型肝炎
筛选前 6 个月内肝活检表明有记录的肝硬化或晚期纤维化。
在没有适当的肝活检的情况下，出现以下情况之一：
- 筛选后 ≤ 6 个月内结果 >9 kPa 的筛选 Fibroscan 或
- 筛查 FibroTest >0.48 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 与血小板比率指数 >1 如果非侵入性方法之间的结果不一致，则 Fibroscan 结果优先。
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) >3 × 正常上限，国际标准化比值 (INR) >1.5，除非参与者在影响 INR 的抗凝治疗方案中稳定，白蛋白 <35 g/L，总胆红素 >2 mg/dL，血小板计数<100,000/毫升
- 肝脏失代偿史（例如 腹水、脑病或静脉曲张出血）
- 先前或当前的肝细胞癌
- 非 HBV 病因的慢性肝病
- 在参加本研究之前的前 3 个月内，任何草药补充剂和/或其他具有潜在肝毒性的药物
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：低剂量疫苗接种的健康志愿者
5名健康志愿者接受低剂量疫苗接种
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黑猩猩腺病毒载体乙型肝炎病毒疫苗
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实验性的：高剂量疫苗接种的健康志愿者
5名健康志愿者接受高剂量疫苗接种
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黑猩猩腺病毒载体乙型肝炎病毒疫苗
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实验性的：低剂量疫苗接种的慢性乙型肝炎参与者
6名慢性乙型肝炎感染者接受低剂量疫苗接种
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黑猩猩腺病毒载体乙型肝炎病毒疫苗
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实验性的：高剂量疫苗接种的慢性乙型肝炎参与者
5例接受高剂量疫苗的慢性乙型肝炎感染的参与者
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黑猩猩腺病毒载体乙型肝炎病毒疫苗
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实验性的：拥有COVID-19 AZD1222疫苗的健康志愿者
15名参与者接受了2剂COVID-19-AZD1222疫苗接受高剂量疫苗接种的参与者。
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黑猩猩腺病毒载体乙型肝炎病毒疫苗
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实验性的：拥有辉瑞/Moderna mRNA Covid 19疫苗的健康志愿者
有2剂辉瑞/现代mRNA Covid 19疫苗接受高剂量疫苗接种的11剂参与者
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黑猩猩腺病毒载体乙型肝炎病毒疫苗
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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安全性和反应发生事件的发生率：不利事件
大体时间：从签署知情同意书签署的日期（D0，D0，D1，D7，D14，D28，D56，D84）以来，记录在ECRF中，以涵盖自上次访问和访问期间的期间，并在访问后至168天（6个月）（6个月）（6个月）
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不良事件和/或不利事件导致研究中断。
百分比基于安全分析集中的参与者数量。
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从签署知情同意书签署的日期（D0，D0，D1，D7，D14，D28，D56，D84）以来，记录在ECRF中，以涵盖自上次访问和访问期间的期间，并在访问后至168天（6个月）（6个月）（6个月）
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安全性和反应发生事件的发生率：严重的不良事件
大体时间：从第0天到6个月
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严重的不良事件与研究疫苗有关。
百分比基于安全分析集中的参与者数量。
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从第0天到6个月
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安全性和反应发生事件的发生率：≥3级局部反应
大体时间：从第0天到第3天
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研究者在第0天进行了疫苗接种前后收集了局部反应。此外，在第1、2和3天，在参与者日记卡中捕获了局部反应。
总结了经历任何症状的参与者的数量和百分比。
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从第0天到第3天
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安全性和反应发生事件的发生率：≥3级全身反应
大体时间：从第0天到第3天
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研究人员在第0天进行了疫苗接种前后收集系统反应，并在第1、2和3天在参与者日记卡中捕获。
总结了经历任何症状的参与者的数量和百分比。
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从第0天到第3天
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先前AZD1222对通过多参数流式细胞仪测量的CD8+ T细胞幅度和表型的影响
大体时间：基线，第14、28、56、84
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细胞内细胞因子染色分析以测量IFNγ，由HBV抗原或Hexon特异性CD8+ T细胞在PBMC中跨研究时间点产生
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基线，第14、28、56、84
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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CHB参与者疫苗接种后HBSAG滴度减少
大体时间：基线，第28、56、84和168天
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仅适用于CHB参与者。 在每个计划的后续时间点（第28天，第56天，第84天和第168天）测量HBSAG水平。 通过总结对数转换结果的差异[log（基线 + 1时的HBSAG） - log（随访时+1）]和反向转换为绝对值（IU/ml）来获得更改的摘要。 平均变化是几何平均值（GM），其中GM比> 1等于HBSAG的降低。 |
基线，第28、56、84和168天
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HBEAG和HBSAG的损失
大体时间：基线和第168天
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对于CHB参与者，研究评估结束时HBEAG和HBSAG的损失（第168天）包括分母中的所有CHB参与者。
分子包括a）在第0天预剂量评估时可检测到的HBEAG和HBSAG，b）在研究评估结束时无法检测到的HBEAG和HBSAG。
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基线和第168天
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HBEAG和HBSAG血清转化的CHB参与者的比例
大体时间：基线，第28、56、84和168天
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HBEAG和HBSAG的血清转换定义为对抗原的反应丧失（定义为低于检测极限（即
未检测到）和对HBEAG或表面抗原（HBSAG）的抗体的发展（定义为高于检测极限的可测量值（即
检测到）。
符合血清转化标准的CHB参与者的数量和百分比将汇总。
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基线，第28、56、84和168天
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CHB参与者中丙型肝炎DNA水平的降低
大体时间：基线，第28、56、84和168天
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乙型肝炎DNA水平的变化是通过从DNA水平前（第0天）中减去每次随访访问（第28天，第56天，第84天和第168天）的DNA水平来定义的。
积极的变化等同于DNA水平降低。
在汇总之前，记录未检测到的未检测到的任何结果均被零替换为零，而在汇总之前，将记录的任何记录为检测到的结果（检测极限）被0.5替换为0.5。
分母是分析集的参与者数量。
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基线，第28、56、84和168天
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疫苗接种后的CD4+和CD8+在基线和第14、28、56和84天表示IFNγ的百分比百分比
大体时间：基线，14、28、56和84
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在选定的基线上分析CD4+和CD8+细胞，并使用流式细胞仪的细胞内细胞因子染色（ICS）数据进行后续研究访问（第0，第14天，第28天和/或第84天）。
未计算结果“由CD4+幅度，CD4+亲和力和CD8+幅度制成的多参数指数”。
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基线，14、28、56和84
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总T细胞对由Chadox1-HBV编码的核心抗原的总反应，如肽刺激的ELISPOT测定法
大体时间：基线，第14、28、56、84和168
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这是通过在IFN-γELISPOT测定中使用PMBC来确定的，以研究HBV特异性T细胞反应的广度。
免疫反应的评估是基于每10^6 PBMC的IFN-γ斑点形成单位（SFU）的数量，以响应每个抗原肽池的刺激。
对于CHB-LD，CHB-HD，HP-LD，HP-HD，通过减去相关的DMSO控制结果并在总结之前用零替换任何负值或值<25来得出背景校正。
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基线，第14、28、56、84和168
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总T细胞对由Chadox1-HBV编码的POL1-POL4抗原的总反应，如肽刺激的ELISPOT测定法
大体时间：基线，第14、28、56、84和168
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这是通过在IFN-γELISPOT测定中使用PMBC来确定的，以研究HBV特异性T细胞反应的广度。
免疫反应的评估是基于每10^6 PBMC的IFN-γ斑点形成单位（SFU）的数量，以响应每个抗原肽池的刺激。
对于CHB-LD，CHB-HD，HP-LD，HP-HD，通过减去相关的DMSO控制结果并在总结之前用零替换任何负值或值<25来得出背景校正。
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基线，第14、28、56、84和168
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总T细胞对由Chadox1-HBV编码的PRE S1/S2表面抗原的响应，如肽刺激的ELISPOT测定法
大体时间：基线，第14、28、56、84和168
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这是通过在IFN-γELISPOT测定中使用PMBC来确定的，以研究HBV特异性T细胞反应的广度。
免疫反应的评估是基于每10^6 PBMC的IFN-γ斑点形成单位（SFU）的数量，以响应每个抗原肽池的刺激。
对于CHB-LD，CHB-HD，HP-LD，HP-HD，通过减去相关的DMSO控制结果并在总结之前用零替换任何负值或值<25来得出背景校正。
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基线，第14、28、56、84和168
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总T细胞对由Chadox1-HBV编码的SII表面抗原的总反应，如肽刺激的ELISPOT测定
大体时间：基线，第14、28、56、84和168
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这是通过在IFN-γELISPOT测定中使用PMBC来确定的，以研究HBV特异性T细胞反应的广度。
免疫反应的评估是基于每10^6 PBMC的IFN-γ斑点形成单位（SFU）的数量，以响应每个抗原肽池的刺激。
对于CHB-LD，CHB-HD，HP-LD，HP-HD，通过减去相关的DMSO控制结果并在总结之前用零替换任何负值或值<25来得出背景校正。
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基线，第14、28、56、84和168
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先前AZD1222对通过多参数流式细胞仪测量的CD4+ T细胞幅度和表型的影响
大体时间：基线，第14、28、84天
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细胞内细胞因子染色分析以测量IFNγ，在研究时间点跨PBMC在PBMC中产生的IFNγ
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基线，第14、28、84天
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先前AZD1222对通过多参数流式细胞仪测量的CD8+ T细胞幅度和表型的影响
大体时间：基线，第14、28、84天
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细胞内细胞因子染色分析以测量IFNγ，在研究时间点跨PBMC在PBMC中产生的IFNγ
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基线，第14、28、84天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Eleanor Barnes, Prof、University of Oxford
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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