Première étude humaine sur ChAdOx1-HBV
Une étude de phase 1 en monothérapie pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'immunogénicité de la vaccination avec le vaccin candidat contre le virus de l'hépatite B à vecteur d'adénovirus de chimpanzé ChAdOx1 HBV chez des participants en bonne santé et des participants atteints d'une infection chronique par l'hépatite B
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une première étude chez l'homme d'un vaccin thérapeutique contre l'infection chronique par l'hépatite B (ChAdOx1-1HBV). Le vaccin sera administré aux participants selon une stratégie d'escalade de dose (deux doses). Cinq participants en bonne santé recevront d'abord la faible dose (cohorte 1). L'escalade de dose ne sera initiée que chez les 5 participants sains suivants (cohorte 2) après l'examen du comité de surveillance de l'innocuité (SMC).
Six participants CHB recevront la faible dose (cohorte 3) avant que l'augmentation de la dose ne soit initiée chez les 6 participants CHB restants (cohorte 4).
Trente participants en bonne santé (15 qui ont reçu deux doses d'AZD1222 [cohorte 5] et 15 qui ont reçu au moins deux doses antérieures du vaccin Pfizer/Moderna ARNm COVID 19 [cohorte 6]) recevront une dose parallèlement à la dose élevée utilisée dans cohortes 2 et 4.
Chaque participant recevra 1 dose du vaccin (injection intramusculaire). Les participants (volontaires et patients) des cohortes 1 à 4 participeront à jusqu'à 9 visites d'étude et les cohortes 5 et 6 participeront à jusqu'à 4 visites au total. La dernière visite aura lieu 24 semaines après la vaccination pour les cohortes 1 à 4 et 12 semaines pour les cohortes 5 et 6.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Manchester, Royaume-Uni, M23 9QZ
- Medicines Evaluations Unit
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Hampshire
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Southampton, Hampshire, Royaume-Uni, SO16 6YD
- University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
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Oxford
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Headington, Oxford, Royaume-Uni, OX3 7LE
- Centre for Clinical Vaccinology and Tropical Medicine (CCVTM)
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Oxfordshire
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Oxford, Oxfordshire, Royaume-Uni, OX3 9DU
- Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Hommes ou femmes adultes âgés de ≥18 à ≤65 ans au moment du dépistage
- Indice de masse corporelle ≤30 kg/m2
- Capable de fournir un consentement éclairé indiquant qu'ils comprennent le but et les procédures requises pour l'étude et sont disposés à participer
- Si femme, disposée à ne pas tomber enceinte jusqu'à 8 semaines après la dernière dose du vaccin à l'étude, pas d'allaitement
Si femme : pas enceinte, et l'un des éléments suivants :
- De potentiel de non-procréation (c.-à-d. les femmes qui ont subi une hystérectomie ou une ligature des trompes ou qui sont ménopausées, telles que définies par l'absence de règles depuis ≥ 1 an)
- Abstinence sexuelle, uniquement si le participant s'abstient d'avoir des rapports hétérosexuels pendant toute la période d'étude et s'il s'agit du mode de vie habituel du participant
- En mesure de procréer mais accepte de pratiquer une contraception hautement efficace pendant 4 semaines avant le vaccin à l'étude et 8 semaines après le vaccin à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent un ou plusieurs des éléments suivants :
Partenaire masculin stérile (vasectomie médicalement efficace) avant l'entrée de la participante dans l'étude et qui est le seul partenaire sexuel de la participante, Hormonal (oral, intravaginal, transdermique, implantable ou injectable), Un système de libération d'hormone intra-utérine, Un dispositif intra-utérin et occlusion tubaire bilatérale
Participants en bonne santé (cohortes 1 et 2) :
Considéré comme étant en bonne santé sans conditions actuelles susceptibles de nuire considérablement à la sécurité des participants ou d'influencer les résultats de l'étude, de l'avis de l'investigateur
Participants avec CHB bien contrôlé (cohortes 3 et 4) :
- Preuve documentée d'une infection chronique par le VHB (p. HBsAg positif ≥ 6 mois avec des taux d'HBsAg détectables lors du dépistage)
- Réception uniquement d'entécavir ou de ténofovir pendant au moins 12 mois avant le dépistage
- Virus supprimé (ADN du VHB <40 UI/mL pendant ≥6 mois)
- HBsAg <4 000 UI/mL
Participants avec CHB bien contrôlé (cohortes 3 et 4) :
7. Preuve documentée d'une infection chronique par le VHB (par ex. HBsAg positif ≥ 6 mois avec des taux d'HBsAg détectables lors du dépistage) 8. Réception d'entécavir ou de ténofovir uniquement pendant au moins 12 mois avant le dépistage 9. Virus supprimé (ADN du VHB < 40 UI/mL pendant ≥ 6 mois) 10. HBsAg <10000 UI/mL
Participants en bonne santé (cohorte 5) :
11. Considéré comme étant en bonne santé sans conditions actuelles susceptibles de nuire considérablement à la sécurité des participants ou d'influencer les résultats de l'étude, de l'avis de l'investigateur 12. Hommes ou femmes adultes âgés de ≥ 40 à ≤ 60 ans au moment du dépistage 13. Deuxième dose complète du vaccin COVID-19 AZD1222 10 à 18 semaines avant l'inscription
Participants en bonne santé (cohorte 6) :
14. Considéré comme étant en bonne santé sans conditions actuelles susceptibles de nuire considérablement à la sécurité des participants ou d'influencer les résultats de l'étude, de l'avis de l'investigateur
15. Hommes ou femmes adultes âgés de ≥40 à ≤60 ans au moment du dépistage
16. A reçu la dernière dose du vaccin ARNm COVID 19 de Pfizer (Comirnaty®) ou Moderna (Spikevax) 6 à 30 semaines avant l'inscription
Critère d'exclusion:
- Présence de toute maladie médicale/psychiatrique aiguë ou chronique non maîtrisée
- Anticorps du virus de l'hépatite C positif.
- Anticorps du virus de l'immunodéficience humaine positif
- Antécédents ou preuves de maladie auto-immune ou d'immunodéficience connue de toute cause
- Traitement prolongé avec des immunomodulateurs (par ex. corticostéroïdes) ou des produits biologiques (par ex. anticorps monoclonaux, interféron) dans les 3 mois suivant le dépistage
- Réception d'immunoglobuline ou d'autres produits sanguins dans les 3 mois précédant le dépistage
- Réception de tout médicament ou vaccin expérimental dans les 3 mois précédant le dépistage
Cohortes 1 à 4 : réception de tout vaccin adénoviral dans les 3 mois précédant l'administration de ChAdOx1-HBV au jour 0, ou plan de recevoir un vaccin à base d'adénovirus dans les 3 mois suivant le jour 0
Cohortes 5 et 6 : Réception de tout vaccin adénoviral (autre que AZD1222 selon le critère d'inclusion 13) dans les 3 mois précédant l'administration de ChAdOx1-HBV au jour 0, ou plan de recevoir un vaccin à base d'adénovirus dans les 3 mois après le jour 0
- Réception de tout vaccin vivant dans les 30 jours précédant le dépistage
- Réception de tout vaccin inactivé dans les 14 jours précédant le dépistage
- Antécédents de maladie allergique ou de réactions susceptibles d'être exacerbées par l'un des composants du vaccin
- Tout antécédent d'anaphylaxie en réaction à la vaccination
- Malignité dans les 5 ans précédant le dépistage à l'exception de cancers spécifiques qui sont guéris par résection chirurgicale (par ex. sauf carcinome cutané basocellulaire de la peau et carcinome cervical). Les participants en cours d'évaluation pour une éventuelle malignité ne sont pas éligibles
- Abus actuel d'alcool ou de substances jugé par l'enquêteur comme pouvant interférer avec la sécurité et la conformité des participants
- Maladie cardiaque importante ou maladie cardiaque instable et non contrôlée
- Tout test de laboratoire lors du dépistage qui est anormal et qui est considéré par l'investigateur comme cliniquement significatif
- Toute autre constatation qui, de l'avis de l'investigateur, juge le participant inadapté à l'étude De plus, pour les participants en bonne santé (cohortes 1, 2, 5 et 6)
- HBsAg positif De plus, pour les participants avec CHB bien contrôlé (cohortes 3 et 4)
- Co-infection par l'hépatite delta
Cirrhose documentée ou fibrose avancée indiquée par une biopsie du foie dans les 6 mois précédant le dépistage.
En l'absence d'une biopsie hépatique appropriée, l'un des éléments suivants :
- Dépistage Fibroscan avec un résultat> 9 kPa dans les ≤ 6 mois suivant le dépistage ou
- Dépistage FibroTest > 0,48 et index du rapport aspartate aminotransférase (AST) sur plaquettes > 1 En cas de résultats discordants entre méthodes non invasives, le résultat Fibroscan prévaudra.
- Alanine transaminase (ALT) > 3 × limite supérieure de la normale, rapport international normalisé (INR) > 1,5 sauf si le participant était stable sous un régime anticoagulant affectant l'INR, albumine < 35 g/L, bilirubine totale > 2 mg/dL, numération plaquettaire <100 000/mL
- Antécédents de décompensation hépatique (par ex. ascite, encéphalopathie ou hémorragie variqueuse)
- Carcinome hépatocellulaire antérieur ou actuel
- Hépatopathie chronique d'étiologie non VHB
- Tous les suppléments à base de plantes et/ou autres médicaments présentant une toxicité hépatique potentielle au cours des 3 mois précédant l'inscription à cette étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Volontaires sains avec vaccination à faible dose
5 volontaires sains recevant une vaccination à faible dose
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vaccin contre le virus de l'hépatite B à vecteur adénovirus de chimpanzé
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Expérimental: Volontaires en bonne santé avec vaccination à haute dose
5 volontaires sains recevant une vaccination à haute dose
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vaccin contre le virus de l'hépatite B à vecteur adénovirus de chimpanzé
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Expérimental: Participants à l'hépatite B chronique vaccinés à faible dose
6 participants atteints d'hépatite B chronique recevant une vaccination à faible dose
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vaccin contre le virus de l'hépatite B à vecteur adénovirus de chimpanzé
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Expérimental: Participants chroniques de l'hépatite B avec une vaccination à forte dose
5 participants atteints d'une infection chronique à l'hépatite B recevant une vaccination à forte dose
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vaccin contre le virus de l'hépatite B à vecteur adénovirus de chimpanzé
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Expérimental: Volontaires sains qui ont eu un vaccin contre le Covid-19 AZD1222
15 participants qui ont subi 2 doses de vaccin contre le Covid-19 AZD1222 recevant une vaccination à forte dose.
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vaccin contre le virus de l'hépatite B à vecteur adénovirus de chimpanzé
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Expérimental: Volontaires en bonne santé qui ont eu un vaccin contre l'ARNm pfizer / moderne 19
11 participants qui ont subi 2 doses de vaccin contre l'ARNm pfizer / moderne 19
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vaccin contre le virus de l'hépatite B à vecteur adénovirus de chimpanzé
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence des événements de sécurité et de réactogénicité: événements indésirables
Délai: Enregistré dans l'ECRF à partir de la date à laquelle le consentement éclairé est signé, à toutes les visites en clinique (D0, D1, D7, D14, D28, D56, D84) pour couvrir la période depuis la visite précédente et pendant la visite et jusqu'à 168 jours après la vaccination (6 mois)
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Événements indésirables et / ou événements indésirables conduisant à l'arrêt de l'étude.
Les pourcentages sont basés sur le nombre de participants à l'ensemble d'analyse de sécurité.
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Enregistré dans l'ECRF à partir de la date à laquelle le consentement éclairé est signé, à toutes les visites en clinique (D0, D1, D7, D14, D28, D56, D84) pour couvrir la période depuis la visite précédente et pendant la visite et jusqu'à 168 jours après la vaccination (6 mois)
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Incidence des événements de sécurité et de réactogénicité: événements indésirables graves
Délai: Du jour 0 à 6 mois
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Événements indésirables graves liés au vaccin contre l'étude.
Les pourcentages sont basés sur le nombre de participants à l'ensemble d'analyse de sécurité.
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Du jour 0 à 6 mois
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Incidence des événements de sécurité et de réactogénicité: grade ≥3 réactions locales
Délai: Du jour 0 au jour 3
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Les réactions locales ont été collectées par l'enquêteur pré et après la vaccination le jour 0. De plus, les réactions locales ont été capturées dans la carte du journal des participants aux jours 1, 2 et 3.
Le nombre et le pourcentage de participants qui ont présenté un symptôme sont résumés.
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Du jour 0 au jour 3
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Incidence des événements de sécurité et de réactogénicité: grade ≥3 réactions systémiques
Délai: Du jour 0 au jour 3
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Des réactions systémiques ont été collectées par l'enquêteur pré et post vaccination le jour 0 et capturées dans la carte du journal des participants les jours 1, 2 et 3.
Le nombre et le pourcentage de participants qui ont présenté un symptôme sont résumés.
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Du jour 0 au jour 3
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Effet de l'AZD1222 antérieur sur l'amplitude et le phénotype des cellules T CD8 + Mesurés par cytométrie de flux multiparamètre
Délai: Baseline, jour 14, 28, 56, 84
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Analyse intracellulaire de la coloration des cytokines pour mesurer l'IFNγ, produite par l'antigène HBV ou les cellules T CD8 + spécifiques à l'hexon dans le PBMC à travers les titres d'étude
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Baseline, jour 14, 28, 56, 84
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réduction du titre Hbsag post-vaccination chez les participants CHB
Délai: Baseline, Jour 28, 56, 84 et 168
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Pour les participants au CHB uniquement. Les niveaux d'Hbsag ont été mesurés à chaque time de suivi prévu (jour 28, jour 56, jour 84 et jour 168). Un résumé du changement est obtenu en résumant la différence dans les résultats transformés par log [log (hBsAg au départ + 1) - log (hBsAg au suivi + 1)] et rétro-transformation aux valeurs absolues (UI / ml). Le changement moyen est alors le rapport moyen géométrique (GM), où un rapport GM> 1 est équivalent à une réduction de HBsAg. |
Baseline, Jour 28, 56, 84 et 168
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Perte de Hbeag et Hbsag
Délai: BASELINE ET JOUR 168
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Pour les participants au CHB uniquement, la perte de HBEAG et HBSAG à l'évaluation de la fin de l'étude (jour 168) comprend tous les participants au CHB au dénominateur.
Les numérateurs comprennent les participants avec a) HBEAG et HBSAG détectables à l'évaluation pré-dose du jour 0 et b) HBEAG et HBSAG indétectables à la fin de l'évaluation de l'étude.
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BASELINE ET JOUR 168
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Proportion de participants CHB avec séroconversion HBEAG et HBSAG
Délai: Baseline, Jour 28, 56, 84 et 168
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La séroconversion de HBEAG et HBSAG est définie comme une perte de réponse à l'antigène (défini comme une valeur inférieure à la limite de détection (c'est-à-dire
Non détecté) et le développement d'anticorps avec l'antigène HBEAG ou de surface (HBSAG) (défini comme une valeur mesurable au-dessus de la limite de détection (c'est-à-dire
Détecté).
Le nombre et le pourcentage de participants au CHB répondant aux critères de séroconversion seront résumés.
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Baseline, Jour 28, 56, 84 et 168
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Réduction des niveaux d'ADN de l'hépatite B chez les participants au CHB
Délai: Baseline, Jour 28, 56, 84 et 168
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Le changement des niveaux d'ADN de l'hépatite B est défini en soustrayant les niveaux d'ADN à chaque visite de suivi (jour 28, jour 56, jour 84 et jour 168) des niveaux d'ADN pré-vaccination (jour 0).
Un changement positif est équivalent à une réduction des niveaux d'ADN.
Tous les résultats enregistrés comme non détectés ont été remplacés par zéro avant le résumé tandis que tout enregistré comme détecté ou 1 (la limite de détection) a été remplacé par 0,5, avant de résumer.
Le dénominateur est le nombre de participants à l'ensemble d'analyse.
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Baseline, Jour 28, 56, 84 et 168
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Pourcentage de CD4 + et CD8 + exprimant IFNγ au départ et les jours 14, 28, 56 et 84 après la vaccination
Délai: Baseline, 14, 28, 56 et 84
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Les cellules CD4 + et CD8 + ont été analysées à des visites d'étude de base et de suivi (jour 0, jour 14, jour 28, jour 56 et / ou jour 84) en utilisant les données de coloration intracellulaire des cytokines (ICS) à partir d'un cytomètre en flux.
Résultat «Un indice multiparamètre en magnitude CD4 +, une avidité CD4 + et une magnitude CD8 +» n'a pas été calculée.
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Baseline, 14, 28, 56 et 84
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Réponse totale des lymphocytes T à l'antigène central codé par Chadox1-HBV tel que mesuré dans un test ELISPOT stimulé par peptide
Délai: Baseline, jour 14, 28, 56, 84 et 168
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Ceci a été déterminé en utilisant les PMBC dans les tests ELISPOT IFN-γ pour étudier l'étendue des réponses des lymphocytes T spécifiques au VHB.
L'évaluation de la réponse immunitaire était basée sur le nombre d'unités de formation de taches IFN-γ (SFU) par 10 ^ 6 PBMC en réponse à la stimulation avec chaque pool de peptides antigéniques.
Pour CHB-LD, CHB-HD, HP-LD, HP-HD, la correction d'arrière-plan est dérivée en soustrayant le résultat de contrôle DMSO pertinent et en remplaçant les valeurs ou valeurs négatives <25 par zéro avant de résumer.
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Baseline, jour 14, 28, 56, 84 et 168
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Réponse totale des cellules T à l'antigène Pol1-Pol4 codé par Chadox1-HBV tel que mesuré dans un test ELISPOT stimulé par peptide
Délai: Baseline, jour 14, 28, 56, 84 et 168
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Ceci a été déterminé en utilisant les PMBC dans les tests ELISPOT IFN-γ pour étudier l'étendue des réponses des lymphocytes T spécifiques au VHB.
L'évaluation de la réponse immunitaire était basée sur le nombre d'unités de formation de taches IFN-γ (SFU) par 10 ^ 6 PBMC en réponse à la stimulation avec chaque pool de peptides antigéniques.
Pour CHB-LD, CHB-HD, HP-LD, HP-HD, la correction d'arrière-plan est dérivée en soustrayant le résultat de contrôle DMSO pertinent et en remplaçant les valeurs ou valeurs négatives <25 par zéro avant de résumer.
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Baseline, jour 14, 28, 56, 84 et 168
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Réponse totale des lymphocytes T à l'antigène de surface PRE S1 / S2 codé par Chadox1-HBV tel que mesuré dans un test ELISPOT stimulé par peptide
Délai: Baseline, jour 14, 28, 56, 84 et 168
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Ceci a été déterminé en utilisant les PMBC dans les tests ELISPOT IFN-γ pour étudier l'étendue des réponses des lymphocytes T spécifiques au VHB.
L'évaluation de la réponse immunitaire était basée sur le nombre d'unités de formation de taches IFN-γ (SFU) par 10 ^ 6 PBMC en réponse à la stimulation avec chaque pool de peptides antigéniques.
Pour CHB-LD, CHB-HD, HP-LD, HP-HD, la correction d'arrière-plan est dérivée en soustrayant le résultat de contrôle DMSO pertinent et en remplaçant les valeurs ou valeurs négatives <25 par zéro avant de résumer.
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Baseline, jour 14, 28, 56, 84 et 168
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Réponse totale des lymphocytes T à l'antigène de surface SII codé par Chadox1-HBV tel que mesuré dans un test ELISPOT stimulé par peptide
Délai: Baseline, jour 14, 28, 56, 84 et 168
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Ceci a été déterminé en utilisant les PMBC dans les tests ELISPOT IFN-γ pour étudier l'étendue des réponses des lymphocytes T spécifiques au VHB.
L'évaluation de la réponse immunitaire était basée sur le nombre d'unités de formation de taches IFN-γ (SFU) par 10 ^ 6 PBMC en réponse à la stimulation avec chaque pool de peptides antigéniques.
Pour CHB-LD, CHB-HD, HP-LD, HP-HD, la correction d'arrière-plan est dérivée en soustrayant le résultat de contrôle DMSO pertinent et en remplaçant les valeurs ou valeurs négatives <25 par zéro avant de résumer.
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Baseline, jour 14, 28, 56, 84 et 168
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Effet de l'AZD1222 antérieur sur l'amplitude et le phénotype des cellules T CD4 + mesurés par cytométrie de flux multiparamètre
Délai: Baseline, jour 14, 28, 84
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Analyse intracellulaire de la coloration des cytokines pour mesurer l'IFNγ, produite par les cellules T CD4 + spécifiques à l'hexon dans le PBMC à travers les temps d'étude
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Baseline, jour 14, 28, 84
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Effet de l'AZD1222 antérieur sur l'amplitude et le phénotype des cellules T CD8 + Mesurés par cytométrie de flux multiparamètre
Délai: Baseline, jour 14, 28, 84
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Analyse intracellulaire de la coloration des cytokines pour mesurer l'IFNγ, produite par les cellules T CD8 + spécifiques à l'hexon dans le PBMC à travers les temps d'étude
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Baseline, jour 14, 28, 84
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Eleanor Barnes, Prof, University of Oxford
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- HBV001
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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