Regorafenib 和 Nivolumab 联合治疗不可切除的肝细胞癌 (RENOBATE)

纳入标准：

1. 签署知情同意书时年龄≥19岁
2. 根据研究者的判断，遵守研究方案的能力
3. 在肝硬化患者中经组织学/细胞学证实或根据 AASLD 标准临床诊断的 HCC。 非肝硬化患者需要 HCC 的组织学确认
4. 局部晚期不可切除或转移性疾病不适合根治性手术和/或局部区域治疗，或在手术和/或局部区域治疗后进展
5. 既往无 HCC 全身治疗
6. 在研究治疗开始前 28 天内至少有一个可测量的（根据 RECIST 1.1）病灶通过影像学确认
7. 既往接受过局部治疗（例如，射频消融、经皮乙醇或醋酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉化疗栓塞、经动脉栓塞等）的患者符合条件，前提是其他目标病变之前没有接受过根据 RECIST 1.1，接受局部治疗或局部治疗范围内的目标病变随后发生进展。

8. 治疗前肿瘤组织样本（如有）

   • 如果有肿瘤组织可用，则随后将需要大约 10 到 30 张载玻片，其中包含未染色、新鲜切割的连续切片，用于转化研究。
   • 如果肿瘤组织不可用（例如，由于先前的诊断测试而耗尽），患者仍然符合条件。
9. ECOG 体能状态评分 0 或 1
10. Child-Pugh A 级

11. 除非另有说明，否则在开始研究治疗前 14 天内获得以下实验室测试结果所定义的足够的血液学和终末器官功能：

    • ANC ≥ 1.0 x 109/L (1000/microL) 无粒细胞集落刺激因子支持
    • 血小板计数 ≥ 75 x 109/L (75,000/mciroL) 未输血
    • 血红蛋白 ≥ 90 g/L (9 g/dL)：患者可以输血以满足此标准。
    • AST、ALT 和碱性磷酸酶 (ALP) ≥ 3 x 正常上限 (ULN)
    • 血清胆红素 ≥ 2 x ULN
    • 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式计算）
    • 血清白蛋白 ≥ 28 g/L (2.8 g/dL)
    • 对于未接受抗凝治疗的患者：INR 或 aPTT ≤ 2 x ULN
    • 蛋白尿尿液试纸 < 2+
    • 基线试纸尿液分析发现蛋白尿≥ 2+ 的患者应进行 24 小时尿液收集，并且必须在 24 小时内证明 < 1 g 蛋白质。
12. 任何急性的、临床上显着的治疗相关毒性从先前的治疗消退到进入研究前的 ≤ 1 级，脱发除外
13. 在 3 年内进行的筛选测试或先前测试中的 HIV 阴性结果

14. 通过筛查 HBV 和 HCV 血清学测试确认的肝炎病毒学状态记录

    - 患有活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 的患者必须满足以下条件：在开始研究治疗前 14 天内获得的 HBV DNA < 500 IU/mL，抗 HBV 治疗（根据当地护理标准；例如，恩替卡韦）研究开始前至少 14 天，并愿意在研究期间继续治疗

15. 有生育能力的女性（包括化学性绝经或因其他医学原因没有月经的女性）#1 必须同意使用避孕措施#2 从知情同意之日起至最后一剂研究药物后 5 个月或更长时间。 此外，女性必须同意从知情同意之时起直到最后一剂研究产品后 5 个月或更长时间不进行母乳喂养。
16. 男性必须同意从研究治疗开始到最后一剂研究产品后 7 个月或更长时间使用#2 避孕措施。

排除标准：

1. 诊断为纤维板层 HCC、肉瘤样 HCC 或合并型胆管癌和 HCC 的患者
2. 筛选前 3 年内有非 HCC 恶性肿瘤病史的患者，转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如，5 年 OS 率 > 90%），例如充分治疗的原位癌宫颈、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌和 I 期子宫癌
3. 有软脑膜种植病史的患者

4. 有症状、未经治疗或积极进展的中枢神经系统 (CNS) 转移的患者。

   • 如果满足以下所有标准，则 CNS 病变已治疗的无症状患者符合条件：

     1. 根据 RECIST 1.1，除 CNS 转移外，患者必须至少有一处可测量的病灶
     2. 患者不得有颅内出血或脊髓出血病史
     3. 转移性病灶必须局限于小脑或幕上区域（例如，不局限于中脑、脑桥、延髓或脊髓）
     4. 在完成 CNS 定向治疗和开始研究治疗之间必须没有中期进展的证据
     5. 在开始研究治疗之前，患者不得在 7 天内接受立体定向放射治疗，在 14 天内接受全脑放射治疗，或在 28 天内接受神经外科切除术
     6. 患者不得因 CNS 疾病持续需要皮质类固醇
   • 允许以稳定剂量进行抗惊厥治疗。
   • 筛查时新发现的中枢神经系统转移的无症状患者在接受放疗或手术后符合研究条件，无需重复筛查脑部扫描。

5. 当前有自身免疫性疾病或免疫缺陷病病史的患者（包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林综合征-Barré 综合征，或多发性硬化症），但以下情况除外：

   • 正在接受甲状腺替代激素治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症患者符合条件。
   • 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者符合条件。

   • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

     1. 皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积
     2. 疾病必须在基线得到很好的控制，只需要低效的外用皮质类固醇
     3. 在过去的 12 个月内，必须没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症的急性恶化

6. 目前或既往有特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎病史的患者，或胸部计算机断层扫描 (CT) 筛查时有活动性肺炎证据的患者。

   - 如果放射性肺炎已被确认为稳定（超过急性期）且没有任何复发顾虑，则有放射野（纤维化）放射性肺炎病史的患者符合条件。

7. 在开始研究治疗前 6 个月内经历过短暂性脑缺血发作、脑血管意外、血栓形成或血栓栓塞（肺动脉栓塞或深静脉血栓形成）的患者

8. 有无法控制的或重大心血管疾病病史且符合以下任一标准的患者：

   • 研究治疗开始前 6 个月内发生心肌梗死
   • 研究治疗开始前 6 个月内无法控制的心绞痛
   • 研究治疗开始前 6 个月内出现纽约心脏协会 II 级或更严重的充血性心力衰竭
   • 尽管进行了适当的治疗仍无法控制高血压（例如，收缩压≥150 mmHg 或舒张压 > 90 mmHg，基于 ≥ 2 个疗程的平均 ≥ 3 个血压读数）
   • 需要治疗的心律失常
9. 筛选时患有先天性长 QT 综合征或校正 QT 间期 >450 毫秒（使用 Fridericia 方法计算）的患者
10. 全身感染（包括活动性肺结核）需要治疗的患者
11. 有高血压危象或高血压脑病病史的患者
12. 研究治疗开始前 6 个月内患有严重血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）的患者
13. 在研究治疗开始前 4 周内接受过除诊断以外的大手术的患者，或预计在研究期间需要大手术的患者
14. 在开始前 28 天内接受过放疗，或在开始前 14 天内接受过骨转移放疗的患者
15. 有同种异体干细胞或实体器官移植病史的患者
16. 当前或过去对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史的患者
17. 未经治疗或未完全治疗的静脉曲张活动性出血或出血风险高的患者
18. 中度或重度腹水患者
19. 有肝性脑病病史的患者
20. 有出血素质或明显凝血功能障碍证据的患者（在没有治疗性抗凝的情况下）
21. 近期（研究治疗首次给药后 10 天内）使用阿司匹林（> 300 mg/天）或使用潘多拉、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗的患者

22. 最近使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂用于治疗（而不是预防）目的的患者

    • 如果药物活性导致 INR < 1.5 x ULN 且 APTT 在研究治疗开始前 14 天内处于正常范围内，则允许为静脉通路装置的通畅进行预防性抗凝。
    • 允许预防性使用低分子量肝素（即依诺肝素 40 mg/天）。
23. 在研究治疗开始前 14 天内接受强 CYP3A4 诱导剂治疗的患者，包括利福平（及其类似物）或圣约翰草
24. 既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法的患者，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗性抗体
25. 在开始研究治疗前的 4 周或 5 个药物半衰期（以较长者为准）内接受过全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）治疗的患者

26. 在研究治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物）治疗的患者，或预计需要全身免疫治疗的患者研究治疗期间服用免疫抑制药物，但以下情况除外：

    • 接受过临时性低剂量全身免疫抑制药物治疗或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物治疗（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者有资格参加该研究。
    • 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）或皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘，或低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的患者有资格参加该研究。
27. 研究治疗开始前 6 个月内患有腹部或气管食管瘘、胃肠道 (GI) 穿孔或腹腔内脓肿的患者

28. 研究治疗开始前 6 个月内出现肠梗阻和/或胃肠道梗阻临床体征或症状（包括与基础疾病相关的亚闭塞性疾病或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲）的患者

    -如果患者接受了根治性（手术）治疗以缓解症状，则在初次诊断时有亚/闭塞综合征/肠梗阻体征/症状的患者可以入组。

29. 怀孕或哺乳或可能怀孕的妇女
30. 研究者或副研究者判断不适合作为本研究对象的其他患者