Kombination von Regorafenib und Nivolumab bei nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom (RENOBATE)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 19 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
2. Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten
3. HCC, das histologisch/zytologisch bestätigt oder klinisch anhand der AASLD-Kriterien bei Zirrhosepatienten diagnostiziert wurde. Patienten ohne Leberzirrhose benötigen eine histologische Bestätigung des HCC
4. Lokal fortgeschrittene nicht resezierbare oder metastasierte Erkrankung, die einer kurativen chirurgischen und/oder lokoregionären Therapie nicht zugänglich ist oder die nach chirurgischen und/oder lokoregionären Therapien fortschreitet
5. Keine vorherige systemische Therapie für HCC
6. Mindestens eine messbare (gemäß RECIST 1.1) Läsion, bestätigt durch Bildgebung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
7. Patienten, die zuvor eine lokale Therapie (z. B. Hochfrequenzablation, perkutane Ethanol- oder Essigsäureinjektion, Kryoablation, hochintensiver fokussierter Ultraschall, transarterielle Chemoembolisation, transarterielle Embolisation usw.) erhalten haben, sind geeignet, sofern zuvor keine andere Zielläsion(en) aufgetreten sind mit Lokaltherapie behandelt wurden oder die Zielläsion(en) im Bereich der Lokaltherapie anschließend gemäß RECIST 1.1 fortgeschritten sind.

8. Tumorgewebeprobe vor der Behandlung (falls verfügbar)

   • Wenn Tumorgewebe vorhanden ist, werden anschließend für die translationale Forschung etwa 10 bis 30 Objektträger mit ungefärbten, frisch geschnittenen Serienschnitten benötigt.
   • Wenn kein Tumorgewebe verfügbar ist (z. B. aufgrund früherer diagnostischer Tests erschöpft), sind die Patienten dennoch förderfähig.
9. ECOG-Leistungsstatus-Score 0 oder 1
10. Child-Pugh-Klasse A

11. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden, sofern nicht anders angegeben:

    • ANC ≥ 1,0 x 109/L (1000/microL) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung
    • Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l (75.000/μl) ohne Transfusion
    • Hämoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl): Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen.
    • AST, ALT und alkalische Phosphatase (ALP) ≥ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Serumbilirubin ≥ 2 x ULN
    • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel)
    • Serumalbumin ≥ 28 g/l (2,8 g/dl)
    • Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR oder aPTT ≤ 2 x ULN
    • Urinteststreifen bei Proteinurie < 2+
    • Patienten, bei denen eine Proteinurie von ≥ 2+ bei der Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und < 1 g Protein in 24 Stunden nachweisen.
12. Abklingen jeglicher akuter, klinisch signifikanter behandlungsbedingter Toxizität von einer vorherigen Therapie auf Grad ≤ 1 vor Studieneintritt, mit Ausnahme von Alopezie
13. Negatives HIV-Ergebnis bei Screening-Test oder vorherigem Test, der innerhalb von 3 Jahren durchgeführt wurde

14. Dokumentierter virologischer Status der Hepatitis, bestätigt durch Screening-HBV- und HCV-Serologietest

    - Patienten mit aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV) müssen die folgenden Voraussetzungen erfüllen: HBV-DNA < 500 IE/ml, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurde, Anti-HBV-Behandlung (gemäß lokalem Behandlungsstandard; z. B. Entecavir) für a mindestens 14 Tage vor Studienbeginn und Bereitschaft, die Behandlung für die Dauer der Studie fortzusetzen

15. Frauen im gebärfähigen Alter (einschließlich Frauen mit chemischer Menopause oder aus anderen medizinischen Gründen ausbleibender Menstruation)#1 müssen zustimmen, Verhütungsmittel zu verwenden#2 ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats. Außerdem müssen Frauen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats nicht zu stillen.
16. Männer müssen zustimmen, Verhütung Nr. 2 vom Beginn der Studienbehandlung bis 7 Monate oder länger nach der letzten Dosis des Prüfpräparats anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, bei denen fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder ein kombinierter Typ von Cholangiokarzinom und HCC diagnostiziert wurde
2. Patienten mit einer anderen Malignität als HCC in der Anamnese innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z der Gebärmutterhals, Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ und Gebärmutterkrebs im Stadium I
3. Patienten mit leptomeningealer Aussaat in der Vorgeschichte

4. Patienten mit symptomatischen, unbehandelten oder aktiv fortschreitenden Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).

   • Asymptomatische Patienten mit behandelten ZNS-Läsionen sind förderfähig, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

     1. Die Patienten müssen mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 außer ZNS-Metastasen aufweisen
     2. Der Patient darf keine intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen in der Vorgeschichte haben
     3. Die metastatischen Läsionen müssen auf das Kleinhirn oder die supratentorielle Region begrenzt sein (z. B. nicht auf Mittelhirn, Pons, Medulla oder Rückenmark)
     4. Zwischen dem Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie und dem Beginn der Studienbehandlung darf es keinen Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression geben
     5. Der Patient darf sich keiner stereotaktischen Strahlentherapie innerhalb von 7 Tagen, einer Ganzhirnstrahlentherapie innerhalb von 14 Tagen oder einer neurochirurgischen Resektion innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung unterziehen
     6. Der Patient darf keinen anhaltenden Bedarf an Kortikosteroiden für ZNS-Erkrankungen haben
   • Eine antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis ist zulässig.
   • Asymptomatische Patienten mit ZNS-Metastasen, die beim Screening neu entdeckt wurden, kommen nach Strahlentherapie oder Operation für die Studie in Frage, ohne dass der Screening-Gehirnscan wiederholt werden muss.

5. Patienten mit aktueller Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwächekrankheit (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain -Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose) mit folgenden Ausnahmen:

   • Patienten mit autoimmunbedingter Hypothyreose, die Schilddrüsenersatzhormone einnehmen, sind geeignet.
   • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulintherapie unterziehen, sind geeignet.

   • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

     1. Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
     2. Die Erkrankung muss zu Studienbeginn gut kontrolliert werden und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
     3. Innerhalb der letzten 12 Monate dürfen keine akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung aufgetreten sein, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erfordern

6. Patienten mit aktueller oder früherer Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs.

   - Patienten mit Strahlenpneumonitis in der Vorgeschichte im Strahlenfeld (Fibrose) sind förderfähig, wenn die Strahlenpneumonitis als stabil (über die akute Phase hinaus) ohne Bedenken hinsichtlich eines erneuten Auftretens bestätigt wurde.

7. Patienten, bei denen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung eine transitorische ischämische Attacke, ein Schlaganfall, eine Thrombose oder eine Thromboembolie (Lungenarterienembolie oder tiefe Venenthrombose) aufgetreten ist

8. Patienten mit unkontrollierbaren oder signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte, die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
   • Unkontrollierbare Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
   • Dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse II oder höher innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
   • Unkontrollierbarer Bluthochdruck trotz angemessener Behandlung (z. B. systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg, basierend auf durchschnittlich ≥ 3 Blutdruckwerten in ≥ 2 Sitzungen)
   • Behandlungsbedürftige Arrhythmie
9. Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom oder korrigiertem QT-Intervall > 450 ms (berechnet mit Anwendung der Fridericia-Methode) beim Screening
10. Patienten mit systemischen Infektionen (einschließlich aktiver Tuberkulose), die einer Behandlung bedürfen
11. Patienten mit hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie in der Vorgeschichte
12. Patienten mit signifikanter Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
13. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einem größeren chirurgischen Eingriff, außer zur Diagnose, unterzogen haben oder bei denen während der Studie voraussichtlich ein größerer chirurgischer Eingriff erforderlich sein wird
14. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn eine Strahlentherapie oder innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn eine Strahlentherapie von Knochenmetastasen erhalten haben
15. Patienten mit Vorgeschichte einer allogenen Stammzellen- oder soliden Organtransplantation
16. Patienten mit aktuellen oder früheren schweren allergischen anaphylaktischen Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
17. Patienten mit unbehandelten oder unvollständig behandelten Varizen mit aktiver Blutung oder hohem Blutungsrisiko
18. Patienten mit mäßigem oder schwerem Aszites
19. Patienten mit hepatischer Enzephalopathie in der Vorgeschichte
20. Patienten mit Anzeichen einer blutenden Diathese oder einer signifikanten Koagulopathie (ohne therapeutische Antikoagulation)
21. Patienten, die kürzlich (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung) Aspirin (> 300 mg/Tag) eingenommen oder mit Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol behandelt wurden

22. Patienten, die kürzlich orale oder parenterale Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen (im Gegensatz zu prophylaktischen) Zwecken angewendet haben

    • Eine prophylaktische Antikoagulation für die Durchgängigkeit von Venenzugangsvorrichtungen ist zulässig, sofern die Aktivität des Mittels innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung zu einem INR < 1,5 x ULN und einer aPTT innerhalb der normalen Grenzen führt.
    • Die prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin (d. h. Enoxaparin 40 mg/Tag) ist erlaubt.
23. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung mit starken CYP3A4-Induktoren behandelt wurden, einschließlich Rifampin (und seiner Analoga) oder Johanniskraut
24. Patienten, die zuvor CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien erhalten haben, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
25. Patienten, die mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung behandelt wurden

26. Patienten, die mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten behandelt wurden (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-alpha-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen Behandlung immunsuppressive Medikation während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

    • Patienten, die eine vorübergehende, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
    • Patienten, die Mineralkortikoide (z. B. Fludrokortison) oder Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
27. Patienten, die innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung eine abdominale oder tracheoösophageale Fistel, eine gastrointestinale (GI) Perforation oder einen intraabdominalen Abszess hatten

28. Patienten, die innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung Darmverschluss und/oder klinische Anzeichen oder Symptome einer GI-Verstopfung hatten, einschließlich subokklusiver Erkrankungen im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung oder die Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung

    - Patienten mit Anzeichen/Symptomen eines sub-/okklusiven Syndroms/Darmverschlusses zum Zeitpunkt der Erstdiagnose können aufgenommen werden, wenn sie eine definitive (chirurgische) Behandlung zur Symptombeseitigung erhalten haben.

29. Frauen, die schwanger sind oder stillen oder möglicherweise schwanger sind
30. Andere Patienten, die vom Prüfarzt oder Unterprüfarzt als ungeeignet für diese Studie beurteilt wurden