Kombinace regorafenibu a nivolumabu u neresekovatelného hepatocelulárního karcinomu (RENOBATE)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 19 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
2. Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího
3. HCC, který byl histologicky/cytologicky potvrzen nebo klinicky diagnostikován podle kritérií AASLD u pacientů s cirhózou. Pacienti bez jaterní cirhózy vyžadují histologické potvrzení HCC
4. Lokálně pokročilé neresekabilní nebo metastatické onemocnění, které není přístupné kurativní chirurgické a/nebo lokoregionální terapii, nebo které progredovalo po chirurgických a/nebo lokoregionálních terapiích
5. Žádná předchozí systémová léčba HCC
6. Alespoň jedna měřitelná (podle RECIST 1.1) léze potvrzená zobrazením během 28 dnů před zahájením studijní léčby
7. Pacienti, kteří dříve podstoupili lokální terapii (např. radiofrekvenční ablace, perkutánní injekce etanolu nebo kyseliny octové, kryoablace, vysoce intenzivní fokusovaný ultrazvuk, transarteriální chemoembolizace, transarteriální embolizace atd.), jsou způsobilí za předpokladu, že předtím nebyly nalezeny jiné cílové léze. léčených lokální terapií nebo cílová léze (léze) v oblasti lokální terapie následně progredovaly v souladu s RECIST 1.1.

8. Vzorek nádorové tkáně před léčbou (pokud je k dispozici)

   • Pokud je k dispozici nádorová tkáň, bude následně pro translační výzkum zapotřebí přibližně 10 až 30 sklíček obsahujících neobarvené, čerstvě nařezané sériové řezy.
   • Pokud nádorová tkáň není k dispozici (např. je vyčerpaná kvůli předchozímu diagnostickému testování), pacienti jsou stále způsobilí.
9. ECOG skóre stavu výkonu 0 nebo 1
10. Child-Pugh třída A

11. Adekvátní hematologická funkce a funkce koncových orgánů definovaná následujícími výsledky laboratorních testů získaných během 14 dnů před zahájením studijní léčby, pokud není uvedeno jinak:

    • ANC ≥ 1,0 x 109/l (1000/mikrol) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
    • Počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l (75 000/mciroL) bez transfuze
    • Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dl): Pacienti mohou dostat transfuzi, aby bylo splněno toto kritérium.
    • AST, ALT a alkalická fosfatáza (ALP) ≥ 3 x horní hranice normálu (ULN)
    • Sérový bilirubin ≥ 2 x ULN
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
    • Sérový albumin ≥ 28 g/l (2,8 g/dl)
    • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT ≤ 2 x ULN
    • Měrka moči na proteinurii < 2+
    • Pacienti, u kterých byla na začátku vyšetření moči pomocí proužku zjištěna proteinurie ≥ 2+, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat < 1 g bílkovin za 24 hodin.
12. Vymizení jakékoli akutní, klinicky významné toxicity související s léčbou z předchozí terapie na stupeň ≤ 1 před vstupem do studie, s výjimkou alopecie
13. Negativní výsledek HIV při screeningovém testu nebo předchozím testu provedeném do 3 let

14. Zdokumentovaný virologický stav hepatitidy potvrzený screeningovým sérologickým testem HBV a HCV

    - Pacienti s aktivním virem hepatitidy B (HBV) musí splňovat následující podmínky: HBV DNA < 500 IU/ml získaná během 14 dnů před zahájením studijní léčby, léčba anti-HBV (podle místní standardní péče; např. entekavir) minimálně 14 dní před vstupem do studie a ochotu pokračovat v léčbě po dobu trvání studie

15. Ženy ve fertilním věku (včetně žen s chemickou menopauzou nebo bez menstruace z jiných zdravotních důvodů)#1 musí souhlasit s užíváním antikoncepce#2 od doby informovaného souhlasu až do 5 měsíců nebo déle po poslední dávce hodnoceného přípravku. Ženy také musí souhlasit s tím, že nebudou kojit od doby informovaného souhlasu do 5 měsíců nebo déle po poslední dávce hodnoceného přípravku.
16. Muži musí souhlasit s používáním antikoncepce č. 2 od začátku studijní léčby až do 7 měsíců nebo déle po poslední dávce hodnoceného přípravku.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s diagnostikovaným fibrolamelárním HCC, sarkomatoidním HCC nebo kombinovaným typem cholangiokarcinomu a HCC
2. Pacienti s jinou malignitou než HCC v anamnéze během 3 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ a karcinom dělohy stadia I
3. Pacienti s anamnézou leptomeningeálního výsevu

4. Pacienti se symptomatickými, neléčenými nebo aktivně progredujícími metastázami centrálního nervového systému (CNS).

   • Asymptomatičtí pacienti s léčenými lézemi CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

     1. Pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi, podle RECIST 1.1, jinou než metastázy do CNS
     2. Pacient nesmí mít v anamnéze intrakraniální krvácení nebo krvácení do míchy
     3. Metastatické léze musí být omezeny v cerebellum nebo supratentoriální oblasti (např. ne na střední mozek, most, dřeň nebo míchu)
     4. Mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a zahájením studijní léčby nesmí existovat žádný důkaz přechodné progrese
     5. Pacient nesmí podstoupit stereotaktickou radioterapii do 7 dnů, radioterapii celého mozku do 14 dnů nebo neurochirurgickou resekci během 28 dnů před zahájením studijní léčby
     6. Pacient nesmí mít trvalou potřebu kortikosteroidů pro onemocnění CNS
   • Antikonvulzivní léčba ve stabilní dávce je povolena.
   • Asymptomatičtí pacienti s metastázami do CNS nově zjištěnými při screeningu jsou způsobilí pro studii po radioterapii nebo chirurgickém zákroku, bez nutnosti opakovat screeningový sken mozku.

5. Pacienti se současnou anamnézou autoimunitního onemocnění nebo imunodeficientního onemocnění (včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain -Barrého syndrom nebo roztroušená skleróza) s následujícími výjimkami:

   • Vhodné jsou pacienti s autoimunitní hypotyreózou, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
   • Způsobilí jsou pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

   • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

     1. Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
     2. Onemocnění musí být na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
     3. Během předchozích 12 měsíců nesmí dojít k akutním exacerbacím základního onemocnění vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy

6. Pacienti se současnou nebo minulou anamnézou idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), polékovou pneumonitidou nebo idiopatickou pneumonitidou nebo prokázanou aktivní pneumonitidou při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku.

   - Pacienti s anamnézou radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) jsou způsobilí, pokud byla radiační pneumonitida potvrzena jako stabilní (po akutní fázi) bez jakýchkoli obav z recidivy.

7. Pacienti, kteří prodělali tranzitorní ischemickou ataku, cerebrovaskulární příhodu, trombózu nebo tromboembolismus (plicní arteriální embolii nebo hlubokou žilní trombózu) během 6 měsíců před zahájením studijní léčby

8. Pacienti s anamnézou nekontrolovatelného nebo významného kardiovaskulárního onemocnění splňujícího kterékoli z následujících kritérií:

   • Infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
   • Nekontrolovatelná angina pectoris během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
   • Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
   • Nekontrolovatelná hypertenze navzdory vhodné léčbě (např. systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mm Hg na základě průměru ≥ 3 naměřených hodnot TK při ≥ 2 sezeních)
   • Arytmie vyžadující léčbu
9. Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT nebo korigovaným QT intervalem > 450 ms (vypočteno s použitím metody Fridericia) při screeningu
10. Pacienti se systémovými infekcemi (včetně aktivní tuberkulózy), kteří vyžadují léčbu
11. Pacienti s anamnézou hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
12. Pacienti s významným vaskulárním onemocněním (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před zahájením léčby ve studii
13. Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo u kterých se očekává, že budou během studie potřebovat velký chirurgický zákrok
14. Pacienti, kteří podstoupili radioterapii během 28 dnů před zahájením léčby nebo radioterapii kostních metastáz během 14 dnů před zahájením léčby
15. Pacienti s předchozí anamnézou transplantace alogenních kmenových buněk nebo solidních orgánů
16. Pacienti se současnou nebo minulou anamnézou závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
17. Pacienti s neléčenými nebo neúplně léčenými varixy s aktivním krvácením nebo vysokým rizikem krvácení
18. Pacienti se středně těžkým nebo těžkým ascitem
19. Pacienti s anamnézou jaterní encefalopatie
20. Pacienti s prokázanou krvácivou diatézou nebo významnou koagulopatií (při absenci terapeutické antikoagulace)
21. Pacienti, kteří nedávno (do 10 dnů od první dávky studijní léčby) užívali aspirin (> 300 mg/den) nebo byli léčeni dipyramidolem, tiklopidinem, klopidogrelem a cilostazolem

22. Pacienti, kteří nedávno užívali plnou dávku perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické (na rozdíl od profylaktických) účely

    • Profylaktická antikoagulace pro průchodnost zařízení pro žilní přístup je povolena za předpokladu, že aktivita činidla vede k INR < 1,5 x ULN a aPTT v normálních mezích během 14 dnů před zahájením studijní léčby.
    • Profylaktické použití nízkomolekulárního heparinu (tj. enoxaparin 40 mg/den) je povoleno.
23. Pacienti, kteří byli během 14 dnů před zahájením studie léčeni silnými induktory CYP3A4, včetně rifampinu (a jeho analogů) nebo třezalky tečkované
24. Pacienti, kteří dříve dostávali agonisty CD137 nebo terapie blokádou imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
25. Pacienti, kteří byli léčeni systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby

26. Pacienti, kteří byli léčeni systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-alfa látek) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby, nebo předvídání potřeby systémové léčby imunosupresivní medikace během studijní léčby s následujícími výjimkami:

    • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostali dočasnou nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast).
    • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison) nebo kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (COPD) nebo astma, nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.
27. Pacienti, kteří měli břišní nebo tracheoezofageální píštěl, gastrointestinální (GI) perforaci nebo nitrobřišní absces během 6 měsíců před zahájením studijní léčby

28. Pacienti, kteří měli střevní obstrukci a/nebo klinické známky nebo příznaky obstrukce GI včetně subokluzivního onemocnění souvisejícího se základním onemocněním nebo požadavek na rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby

    - Pacienti se známkami/symptomy sub-/okluzivního syndromu/intestinální obstrukce v době počáteční diagnózy mohou být zařazeni, pokud podstoupili definitivní (chirurgickou) léčbu pro ústup příznaků.

29. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, případně těhotné
30. Ostatní pacienti, kteří byli hodnoceni zkoušejícím nebo dílčím zkoušejícím jako nevhodní jako subjekty této studie