절제불가능한 간세포암종에서 레고라페닙과 니볼루맙의 병용요법 (RENOBATE)

포함 기준:

1. 정보에 입각한 동의서에 서명할 당시 나이 ≥ 19세
2. 조사자의 판단에 따라 연구 프로토콜을 준수할 수 있는 능력
3. 간경변증 환자에서 AASLD 기준에 의해 조직학적/세포학적으로 확인되거나 임상적으로 진단된 간세포암종. 간경변증이 없는 환자는 간세포암종의 조직학적 확인 필요
4. 근치적 수술 및/또는 국소 치료가 불가능하거나 수술 및/또는 국소 치료 후에 진행된 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 질환
5. HCC에 대한 사전 전신 요법 없음
6. 연구 치료 시작 전 28일 이내에 영상으로 확인된 최소 하나의 측정 가능한(RECIST 1.1에 따른) 병변
7. 이전에 국소 치료(예: 고주파 절제술, 경피적 에탄올 또는 아세트산 주사, 냉동 절제술, 고강도 집속 초음파, 경동맥 화학색전술, 경동맥 색전술 등)를 받은 환자는 다른 표적 병변이 이전에 시행되지 않은 경우 자격이 있습니다. RECIST 1.1에 따라 국소 요법으로 치료를 받았거나 국소 요법 분야 내의 표적 병변(들)이 이후에 진행되었습니다.

8. 전처리 종양 조직 샘플(가능한 경우)

   • 종양 조직을 사용할 수 있는 경우 염색되지 않은 갓 절단된 연속 절편을 포함하는 약 10~30개의 슬라이드가 변환 연구를 위해 이후에 필요합니다.
   • 종양 조직을 사용할 수 없는 경우(예: 사전 진단 테스트로 인해 고갈된 경우) 환자는 여전히 적격입니다.
9. ECOG 수행 상태 점수 0 또는 1
10. 차일드-푸 클래스 A

11. 달리 명시되지 않는 한 연구 치료 시작 전 14일 이내에 얻은 다음 실험실 테스트 결과로 정의되는 적절한 혈액학적 및 말단 기관 기능:

    • ANC ≥ 1.0 x 109/L(1000/microL), 과립구 콜로니 자극 인자 지원 없음
    • 수혈 없이 혈소판 수 ≥ 75 x 109/L(75,000/mciroL)
    • 헤모글로빈 ≥ 90g/L(9g/dL): 환자는 이 기준을 충족하기 위해 수혈을 받을 수 있습니다.
    • AST, ALT 및 알칼리성 포스파타제(ALP) ≥ 3 x 정상 상한치(ULN)
    • 혈청 빌리루빈 ≥ 2 x ULN
    • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 크레아티닌 청소율 ≥ 50 mL/min(Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 계산)
    • 혈청 알부민 ≥ 28g/L(2.8g/dL)
    • 항응고 치료를 받지 않는 환자의 경우: INR 또는 aPTT ≤ 2 x ULN
    • 단백뇨에 대한 소변 계량봉 < 2+
    • 베이스라인에서 딥스틱 요검사에서 ≥ 2+ 단백뇨가 발견된 환자는 24시간 소변 수집을 거쳐야 하며 24시간 동안 < 1g의 단백질을 입증해야 합니다.
12. 탈모증을 제외하고 연구 시작 전 등급 ≤ 1까지 이전 요법에서 급성, 임상적으로 유의한 치료 관련 독성의 해결
13. 3년 이내 실시한 선별검사 또는 이전 검사에서 HIV 음성

14. HBV 및 HCV 혈청학 검사 선별 검사로 확인된 문서화된 간염 바이러스 상태

    - 활동성 B형 간염 바이러스(HBV) 환자는 다음을 충족해야 합니다: 연구 치료 시작 전 14일 이내에 얻은 HBV DNA < 500 IU/mL, 연구 시작 전 최소 14일 및 연구 기간 동안 치료를 계속할 의향

15. 가임기 여성(화학적 폐경 또는 기타 의학적 이유로 월경이 없는 여성 포함)#1은 사전 동의 시점부터 임상시험용 제품의 마지막 투여 후 5개월 이상까지 피임#2 사용에 동의해야 합니다. 또한 여성은 정보에 입각한 동의 시점부터 연구 제품의 마지막 투여 후 5개월 이상까지 모유 수유를 하지 않는 데 동의해야 합니다.
16. 남성은 연구 치료 시작부터 연구 제품의 마지막 투여 후 7개월 이상까지 피임 #2 사용에 동의해야 합니다.

제외 기준:

1. 섬유층판형 간세포암종, 육종양 간세포암종 또는 담관암과 간세포암종의 복합형으로 진단된 환자
2. 적절하게 치료된 상피내암종과 같이 전이 또는 사망 위험이 무시할 수 있는 악성 종양(예: 5년 OS 비율 > 90%)을 제외하고 스크리닝 전 3년 이내에 HCC 이외의 악성 병력이 있는 환자 자궁경부, 비흑색종 피부 암종, 국소 전립선암, 상피내관 암종 및 1기 자궁암
3. 연수막 파종 병력이 있는 환자

4. 증상이 있거나 치료를 받지 않았거나 활동적으로 진행 중인 중추신경계(CNS) 전이가 있는 환자.

   • 다음 기준을 모두 충족하는 경우 치료된 CNS 병변이 있는 무증상 환자가 자격이 있습니다.

     1. 환자는 CNS 전이 외에 RECIST 1.1에 따라 최소 하나의 측정 가능한 병변이 있어야 합니다.
     2. 환자는 두개내 출혈 또는 척수 출혈의 병력이 없어야 합니다.
     3. 전이성 병변은 소뇌 또는 천막상부 영역(예: 중뇌, 뇌교, 수질 또는 척수가 아님)에 제한되어야 합니다.
     4. CNS 관련 치료 완료와 연구 치료 시작 사이에 중간 진행의 증거가 없어야 합니다.
     5. 환자는 연구 치료 시작 전 7일 이내에 정위 방사선 요법, 14일 이내에 전뇌 방사선 요법 또는 28일 이내에 신경외과 절제술을 받지 않아야 합니다.
     6. 환자는 CNS 질환에 대한 코르티코스테로이드에 대한 지속적인 요구 사항이 없어야 합니다.
   • 안정적인 용량의 항경련제 치료가 허용됩니다.
   • 스크리닝에서 새로 발견된 CNS 전이가 있는 무증상 환자는 방사선 요법 또는 수술을 받은 후 스크리닝 뇌 스캔을 반복할 필요 없이 연구 대상이 됩니다.

5. 자가면역질환 또는 면역결핍질환(중증근무력증, 근염, 자가면역간염, 전신홍반루푸스, 류마티스관절염, 염증성 장질환, 항인지질항체증후군, 베게너육아종증, 쇼그렌증후군, 길랭 -바레 증후군 또는 다발성 경화증)(다음 예외 포함):

   • 갑상선 대체 호르몬을 투여받는 자가면역 관련 갑상선 기능 저하증 환자가 대상입니다.
   • 인슐린 요법을 받고 있는 통제된 제1형 진성 당뇨병 환자가 자격이 있습니다.

   • 습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부 증상만 있는 백반증 환자(예: 건선성 관절염 환자 제외)는 다음 조건을 모두 충족하는 경우 연구에 적합합니다.

     1. 발진은 신체 표면적의 < 10%를 덮어야 합니다.
     2. 질병은 기준선에서 잘 통제되어야 하며 효능이 낮은 국소 코르티코스테로이드만 필요합니다.
     3. 지난 12개월 이내에 psoralen + 자외선 A 방사선, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구용 칼시뉴린 억제제 또는 고용량 코르티코스테로이드 또는 경구용 코르티코스테로이드를 필요로 하는 근본적인 상태의 급성 악화가 발생하지 않아야 합니다.

6. 특발성 폐섬유증, 조직성 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴 또는 특발성 폐렴의 현재 또는 과거 병력이 있거나 선별 흉부 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에서 활동성 폐렴의 증거가 있는 환자.

   - 방사선 분야 방사선폐렴(섬유증) 병력이 있는 환자는 재발 우려 없이 방사선 폐렴이 안정(급성기 이상)으로 확인된 경우에 대상이다.

7. 연구 치료 시작 전 6개월 이내에 일과성 허혈 발작, 뇌혈관 사고, 혈전증 또는 혈전색전증(폐동맥 색전증 또는 심부 정맥 혈전증)을 경험한 환자

8. 다음 기준 중 하나를 충족하는 제어할 수 없거나 중대한 심혈관 질환의 병력이 있는 환자:

   • 연구 치료 시작 전 6개월 이내의 심근경색증
   • 연구 치료 시작 전 6개월 이내에 통제 불가능한 협심증
   • 연구 치료 시작 전 6개월 이내에 New York Heart Association Class II 이상의 울혈성 심부전
   • 적절한 치료에도 불구하고 제어할 수 없는 고혈압(예: ≥ 2 세션에서 평균 ≥ 3 BP 판독값을 기준으로 수축기 혈압 ≥150 mmHg 또는 이완기 혈압 > 90 mmHg)
   • 치료가 필요한 부정맥
9. 선천성 긴 QT 증후군 또는 스크리닝 시 교정 QT 간격 >450ms(Fridericia 방법을 사용하여 계산)가 있는 환자
10. 치료가 필요한 전신 감염(활동성 결핵 포함) 환자
11. 고혈압성 위기 또는 고혈압성 뇌병증의 병력이 있는 환자
12. 연구 치료 시작 전 6개월 이내에 중대한 혈관 질환(예: 외과적 치료가 필요한 대동맥류 또는 최근 말초 동맥 혈전증)이 있는 환자
13. 연구 치료 시작 전 4주 이내에 진단 이외의 대수술을 받았거나 연구 기간 동안 대수술이 필요할 것으로 예상되는 환자
14. 방사선 치료 시작 전 28일 이내, 또는 골 전이에 대한 방사선 치료 시작 전 14일 이내 환자
15. 동종 줄기 세포 또는 고형 장기 이식의 이전 병력이 있는 환자
16. 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 중증 알레르기성 아나필락시스 반응의 현재 또는 과거 병력이 있는 환자
17. 활동성 출혈이 있거나 출혈 위험이 높은 정맥류가 치료되지 않았거나 완전히 치료되지 않은 환자
18. 중등도 또는 중증 복수 환자
19. 간성뇌증 병력이 있는 환자
20. 출혈 체질 또는 심각한 응고 장애의 증거가 있는 환자(항응고 치료가 없는 경우)
21. 최근(첫 번째 연구 치료 투여 후 10일 이내) 아스피린(> 300mg/일)을 사용하거나 디피라미돌, 티클로피딘, 클로피도그렐 및 실로스타졸 치료를 받은 환자

22. 최근에 치료(예방 목적이 아닌) 목적으로 전용량 경구 또는 비경구 항응고제 또는 혈전용해제를 사용한 환자

    • 정맥 접근 장치의 개통을 위한 예방적 항응고제는 제제의 활성이 연구 치료 시작 전 14일 이내에 INR < 1.5 x ULN 및 aPTT가 정상 범위 내인 경우 허용됩니다.
    • 저분자량 ​​헤파린(즉, 에녹사파린 40mg/일)의 예방적 사용이 허용됩니다.
23. 리팜핀(및 그 유사체) 또는 세인트 존스 워트를 포함하여 연구 치료 시작 전 14일 이내에 강력한 CYP3A4 유도제로 치료한 환자
24. 이전에 항-CTLA-4, 항-PD-1 및 항-PD-L1 치료 항체를 포함하여 CD137 작용제 또는 면역 체크포인트 차단 요법을 받은 적이 있는 환자
25. 연구 치료 시작 전 4주 또는 약물의 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 내에 전신 면역자극제(인터페론 및 인터루킨 2[IL-2]를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료받은 환자

26. 연구 치료 시작 전 2주 이내에 전신성 면역억제제(코르티코스테로이드, 시클로포스파마이드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항-TNF-알파제를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료를 받았거나 전신적 치료가 필요할 것으로 예상되는 환자 다음을 제외하고 연구 치료 중 면역억제제:

    • 일시적인 저용량 전신 면역억제제 또는 전신 면역억제제(예: 조영제 알레르기에 대한 코르티코스테로이드 48시간)의 1회 펄스 투여를 받은 환자는 연구에 적합합니다.
    • 무기질 코르티코이드(예: 플루드로코르티손) 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 천식에 대한 코르티코스테로이드 또는 기립성 저혈압 또는 부신 기능 부전에 대한 저용량 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 연구에 적합합니다.
27. 연구 치료 시작 전 6개월 이내에 복부 또는 기관식도 누공, 위장(GI) 천공 또는 복강내 농양이 있었던 환자

28. 연구 치료 시작 전 6개월 이내에 장 폐쇄 및/또는 기저 질환과 관련된 준폐쇄성 질환을 포함하는 위장관 폐쇄의 임상 징후 또는 증상이 있거나 일상적인 비경구 수분 공급, 비경구 영양 또는 튜브 영양 공급이 필요한 환자

    - 초기 진단 당시 하위/폐색 증후군/장 폐쇄의 징후/증상이 있는 환자는 증상 해결을 위해 최종(외과적) 치료를 받은 경우 등록할 수 있습니다.

29. 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 임신 가능성이 있는 여성
30. 기타 시험자 또는 시험자가 본 연구의 대상자로 적합하지 않다고 판단한 환자