Regorafenib és nivolumab kombinációja nem reszekálható hepatocelluláris karcinómában (RENOBATE)

Bevételi kritériumok:

1. Életkor ≥ 19 év a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat aláírásakor
2. A vizsgálati protokollnak való megfelelés képessége a vizsgáló megítélése szerint
3. HCC, amelyet szövettani/citológiailag igazoltak vagy klinikailag diagnosztizáltak AASLD kritériumok alapján cirrhotikus betegekben. A májcirrhosisban nem szenvedő betegeknél a HCC szövettani megerősítése szükséges
4. Lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus betegség, amely nem alkalmazható gyógyító sebészeti és/vagy lokoregionális terápiákra, vagy amely sebészeti és/vagy lokoregionális terápiák után progrediált
5. Nincs előzetes szisztémás terápia a HCC-re
6. Legalább egy mérhető (RECIST 1.1-enként) képalkotó lézió a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
7. Azok a betegek, akik korábban helyi terápiában részesültek (pl. rádiófrekvenciás abláció, perkután etanol vagy ecetsav injekció, krioabláció, nagy intenzitású fókuszált ultrahang, transzarteriális kemoembolizáció, transzarteriális embolizáció stb.) jogosultak, feltéve, hogy korábban nem fordult elő más céllézió(k) a lokális terápiával kezelt betegek vagy a lokális terápia területén belüli céllézió(k) ezt követően a RECIST 1.1-nek megfelelően előrehaladtak.

8. A kezelés előtti tumorszövet minta (ha van)

   • Ha rendelkezésre áll tumorszövet, körülbelül 10-30 festetlen, frissen vágott sorozatmetszetet tartalmazó tárgylemezre lesz szükség a transzlációs kutatáshoz.
   • Ha a daganatszövet nem áll rendelkezésre (pl. az előzetes diagnosztikai vizsgálatok miatt kimerült), a betegek továbbra is jogosultak.
9. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1
10. Child-Pugh A osztály

11. Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet a következő laboratóriumi vizsgálati eredmények határoznak meg, amelyeket a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül értek el, hacsak másképp nincs meghatározva:

    • ANC ≥ 1,0 x 109/L (1000/mikroL) granulocita kolónia-stimuláló faktor támogatás nélkül
    • Thrombocytaszám ≥ 75 x 109/l (75 000/mciroL) transzfúzió nélkül
    • Hemoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl): A betegek transzfúzióban részesíthetők, hogy megfeleljenek ennek a kritériumnak.
    • AST, ALT és alkalikus foszfatáz (ALP) ≥ 3x a normál felső határ (ULN)
    • Szérum bilirubin ≥ 2 x ULN
    • Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva)
    • Szérum albumin ≥ 28 g/l (2,8 g/dl)
    • Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegek esetében: INR vagy aPTT ≤ 2 x ULN
    • Vizeletmérő pálca proteinuria esetén < 2+
    • Azoknál a betegeknél, akiknél a mérőpálcás vizeletvizsgálat során ≥ 2+ proteinuriát fedeztek fel, 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni, és 24 órán belül < 1 g fehérjét kell kimutatniuk.
12. Bármilyen akut, klinikailag jelentős, kezeléssel összefüggő toxicitás feloldása a korábbi kezeléstől ≤ 1-es fokozatig a vizsgálatba lépés előtt, az alopecia kivételével
13. Negatív HIV-eredmény a szűrővizsgálaton vagy a 3 éven belül végzett előzetes vizsgálaton

14. A hepatitis dokumentált virológiai státusza, amelyet a HBV és HCV szűrési szerológiai teszt igazol

    - Az aktív hepatitis B vírusban (HBV) szenvedő betegeknek meg kell felelniük a következőknek: HBV DNS < 500 NE/ml, amelyet a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül kaptak, HBV-ellenes kezelés (a helyi ápolási standardoknak megfelelően, pl. entekavir) legalább 14 nappal a vizsgálatba való belépés előtt, valamint hajlandóság a kezelés folytatására a vizsgálat időtartama alatt

15. Fogamzóképes korú nők (beleértve a kémiai menopauzában szenvedő nőket, vagy más egészségügyi okok miatt nem menstruálnak) #1 köteles beleegyezni a fogamzásgátlás #2 használatába a tájékozott beleegyezés időpontjától a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 5 hónapig vagy még tovább. A nőknek továbbá bele kell egyezniük abba, hogy a tájékozott beleegyezéstől számítva 5 hónapig vagy tovább a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően nem szoptatnak.
16. A férfiaknak bele kell egyezniük a 2. számú fogamzásgátlás használatába a vizsgálati kezelés kezdetétől a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 7 hónapig vagy tovább.

Kizárási kritériumok:

1. Azok a betegek, akiknél fibrolamelláris HCC-vel, sarcomatoid HCC-vel vagy kombinált típusú cholangiocarcinomával és HCC-vel diagnosztizáltak
2. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében a szűrést megelőző 3 éven belül a HCC-től eltérő rosszindulatú daganat szerepel, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. 5 éves OS-arány > 90%), mint például megfelelően kezelt in situ carcinoma méhnyak, nem melanómás bőrkarcinóma, lokalizált prosztatarák, in situ duktális karcinóma és I. stádiumú méhrák
3. Leptomeningealis oltással rendelkező betegek

4. Tüneti, kezeletlen vagy aktívan progrediáló központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező betegek.

   • A kezelt központi idegrendszeri elváltozásokkal rendelkező, tünetmentes betegek jogosultak, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

     1. A betegeknek legalább egy mérhető lézióval kell rendelkezniük RECIST 1.1-enként, a központi idegrendszeri metasztázisokon kívül
     2. A betegnek nem lehet anamnézisében intracranialis vagy gerincvelővérzés
     3. A metasztatikus elváltozásokat a kisagyban vagy a supratentorialis régióban kell korlátozni (például nem a középagyban, a hídban, a velőben vagy a gerincvelőben)
     4. A központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a vizsgálati kezelés megkezdése között nem lehet átmeneti progresszió jele.
     5. A beteg nem részesülhet sztereotaxiás sugárkezelésen 7 napon belül, teljes agy sugárkezelésen 14 napon belül, illetve idegsebészeti reszekción 28 napon belül a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
     6. A központi idegrendszeri betegség miatt a betegnek nem kell folyamatosan kortikoszteroidokat szednie
   • Stabil dózisú görcsoldó terápia megengedett.
   • A szűrés során újonnan észlelt központi idegrendszeri áttétekkel rendelkező tünetmentes betegek sugárkezelést vagy műtétet követően vehetnek részt a vizsgálatban, nem kell megismételni a szűrési agyvizsgálatot.

5. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun betegség vagy immunhiányos betegség szerepel (beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravist, myositist, autoimmun hepatitist, szisztémás lupus erythematosust, rheumatoid arthritist, gyulladásos bélbetegséget, antifoszfolipid antitest szindrómát, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain -Barré-szindróma vagy sclerosis multiplex) a következő kivételekkel:

   • Az autoimmun eredetű hypothyreosisban szenvedő, pajzsmirigypótló hormont szedő betegek jogosultak.
   • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak erre.

   • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

     1. A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie
     2. A betegséget a kiinduláskor jól kontrollálni kell, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
     3. Az elmúlt 12 hónapban nem fordulhat elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin-gátlókat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.

6. Olyan betegek, akiknek jelenleg vagy a múltban idiopátiás tüdőfibrózisa volt, tüdőgyulladást (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladást vagy idiopátiás tüdőgyulladást, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jeleket a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során.

   - Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében sugárfertőzésben szenvedő tüdőgyulladás (fibrózis) szerepel, akkor jogosultak arra, hogy a besugárzásos tüdőgyulladás stabil (akut fázison túl), a kiújulástól való félelem nélkül.

7. Olyan betegek, akiknél a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül átmeneti ischaemiás roham, cerebrovascularis baleset, trombózis vagy thromboembolia (tüdőartériás embólia vagy mélyvénás trombózis) volt

8. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében ellenőrizhetetlen vagy jelentős szív- és érrendszeri betegség szerepel, és megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének:

   • Szívinfarktus a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
   • Kontrollálhatatlan angina pectoris a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
   • A New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
   • Kontrollálhatatlan magas vérnyomás a megfelelő kezelés ellenére (pl. szisztolés vérnyomás ≥150 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm, átlagosan ≥ 3 BP-érték ≥ 2 alkalomból)
   • Kezelést igénylő aritmia
9. Veleszületett hosszú QT-szindrómás vagy korrigált QT-intervallum >450 ms (a Fridericia-módszerrel számolva) a szűréskor
10. Szisztémás fertőzésben (beleértve az aktív tuberkulózist is) szenvedő, kezelést igénylő betegek
11. Olyan betegek, akiknek kórtörténetében hipertóniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia szerepel
12. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül jelentős érbetegségben szenvedő betegek (pl. műtéti helyreállítást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban perifériás artériás trombózis)
13. Azok a betegek, akiken a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül jelentős sebészeti beavatkozáson estek át, kivéve a diagnózist, vagy akiknél várhatóan jelentős sebészeti beavatkozásra lesz szükségük a vizsgálat során
14. Azok a betegek, akik a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül sugárkezelést kaptak, vagy a csontmetasztázisok sugárkezelését a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül
15. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében allogén őssejt- vagy szilárd szervtranszplantáció szerepel
16. Kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szembeni súlyos allergiás anafilaxiás reakciók jelenleg vagy múltjában
17. Kezeletlen vagy nem teljesen kezelt varixban szenvedő betegek aktív vérzéssel vagy magas vérzési kockázattal
18. Mérsékelt vagy súlyos ascitesben szenvedő betegek
19. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében hepatikus encephalopathia szerepel
20. Vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia (terápiás antikoaguláns hiányában) szenvedő betegek
21. Azok a betegek, akik a közelmúltban (a vizsgálati kezelés első adagját követő 10 napon belül) aszpirint (> 300 mg/nap) vagy dipiramidollal, tiklopidinnel, klopidogrellel és cilosztazollal kezeltek

22. Azok a betegek, akik a közelmúltban teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsokat vagy trombolitikus szereket szedtek terápiás (nem profilaktikus) célból

    • A vénás hozzáférési eszközök átjárhatósága érdekében profilaktikus véralvadásgátló alkalmazása megengedett, feltéve, hogy az ágens aktivitása a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül az INR < 1,5 x ULN-t és a normál határokon belüli aPTT-t eredményez.
    • Kis molekulatömegű heparin (azaz enoxaparin 40 mg/nap) profilaktikus alkalmazása megengedett.
23. Azok a betegek, akiket a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül erős CYP3A4 induktorokkal kezeltek, beleértve a rifampint (és analógjait) vagy az orbáncfüvet
24. Azok a betegek, akik korábban CD137 agonistákat vagy immun-ellenőrzőpont-blokkoló terápiát kaptak, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket
25. Azok a betegek, akiket szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]) kezeltek a gyógyszer szedésének 4 héten belül vagy 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt

26. Azok a betegek, akiket szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és anti-TNF-alfa szereket) kezeltek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy a szisztémás kezelés szükségességére való tekintettel immunszuppresszív gyógyszeres kezelés a vizsgálati kezelés során, a következő kivételekkel:

    • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik átmeneti, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén).
    • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (pl. fludrokortizon) vagy kortikoszteroidokat kaptak krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma miatt, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.
27. Olyan betegek, akiknél a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül hasi vagy tracheoesophagealis sipoly, gastrointestinalis (GI) perforáció vagy intraabdominális tályog volt

28. Azok a betegek, akiknél a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül bélelzáródás és/vagy a GI-elzáródás klinikai jelei vagy tünetei voltak, beleértve az alapbetegséggel összefüggő szubokkluzív betegséget, vagy rutinszerű parenterális hidratálást, parenterális táplálást vagy szondatáplálást igényeltek

    - Azok a betegek, akiknél a kezdeti diagnózis felállításakor szub-/okklúziós szindróma/bélelzáródás jelei/tünetei jelentkeznek, besorolhatók, ha végleges (sebészeti) kezelésben részesültek a tünetek megszüntetése érdekében.

29. Terhes, szoptató, esetleg terhes nők
30. Más betegek, akiket a vizsgáló vagy alvizsgáló nem megfelelőnek ítélt e vizsgálat alanyaiként