Combinação de Regorafenib e Nivolumab em Carcinoma Hepatocelular Irressecável (RENOBATE)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 19 anos no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
2. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
3. CHC confirmado histologicamente/citologicamente ou diagnosticado clinicamente pelos critérios da AASLD em pacientes cirróticos. Pacientes sem cirrose hepática requerem confirmação histológica de CHC
4. Doença irressecável ou metastática localmente avançada que não é passível de terapias cirúrgicas e/ou loco-regionais curativas, ou que progrediu após terapias cirúrgicas e/ou loco-regionais
5. Sem terapia sistêmica prévia para CHC
6. Pelo menos uma lesão mensurável (por RECIST 1.1) confirmada por imagem dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
7. Pacientes que receberam terapia local anterior (por exemplo, ablação por radiofrequência, injeção percutânea de etanol ou ácido acético, crioablação, ultrassom focalizado de alta intensidade, quimioembolização transarterial, embolização transarterial, etc.) são elegíveis, desde que outras lesões-alvo não tenham sido previamente tratados com terapia local ou a(s) lesão(ões)-alvo dentro do campo da terapia local progrediram subsequentemente de acordo com RECIST 1.1.

8. Amostra de tecido tumoral pré-tratamento (se disponível)

   • Se o tecido do tumor estiver disponível, aproximadamente 10 a 30 lâminas contendo seções seriadas não coradas e recém-cortadas serão necessárias posteriormente para pesquisa translacional.
   • Se o tecido tumoral não estiver disponível (por exemplo, esgotado devido a testes diagnósticos anteriores), os pacientes ainda são elegíveis.
9. Pontuação de status de desempenho ECOG 0 ou 1
10. Child-Pugh classe A

11. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo, a menos que especificado de outra forma:

    • CAN ≥ 1,0 x 109/L (1000/microL) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos
    • Contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L (75.000/mciroL) sem transfusão
    • Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL): Os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério.
    • AST, ALT e fosfatase alcalina (ALP) ≥ 3 x limite superior do normal (LSN)
    • Bilirrubina sérica ≥ 2 x LSN
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
    • Albumina sérica ≥ 28 g/L (2,8 g/dL)
    • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤ 2 x LSN
    • Vareta de urina para proteinúria < 2+
    • Pacientes com proteinúria ≥ 2+ no exame de urina com fita reagente no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar < 1 g de proteína em 24 horas.
12. Resolução de qualquer toxicidade aguda e clinicamente significativa relacionada ao tratamento desde a terapia anterior até Grau ≤ 1 antes da entrada no estudo, com exceção da alopecia
13. Resultado negativo para HIV em teste de triagem ou teste anterior realizado dentro de 3 anos

14. Status de virologia documentado da hepatite, confirmado por triagem de teste de sorologia para HBV e HCV

    - Pacientes com vírus da hepatite B (HBV) ativo devem atender ao seguinte: DNA do VHB < 500 UI/mL obtido dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo, tratamento anti-HBV (de acordo com o padrão local de atendimento; por exemplo, entecavir) para um mínimo de 14 dias antes da entrada no estudo e vontade de continuar o tratamento durante a duração do estudo

15. Mulheres com potencial para engravidar (incluindo mulheres com menopausa química ou sem menstruação por outros motivos médicos)#1 devem concordar em usar contracepção#2 desde o momento do consentimento informado até 5 meses ou mais após a última dose do produto sob investigação. Além disso, as mulheres devem concordar em não amamentar desde o momento do consentimento informado até 5 meses ou mais após a última dose do produto experimental.
16. Os homens devem concordar em usar a contracepção nº 2 desde o início do tratamento do estudo até 7 meses ou mais após a última dose do produto experimental.

Critério de exclusão:

1. Pacientes diagnosticados com CHC fibrolamelar, CHC sarcomatoide ou tipo combinado de colangiocarcinoma e CHC
2. Pacientes com história de malignidade diferente de CHC dentro de 3 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de SG em 5 anos > 90%), como carcinoma in situ adequadamente tratado de colo do útero, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ e câncer uterino em estágio I
3. Pacientes com história de semeadura leptomeníngea

4. Pacientes com metástases sintomáticas, não tratadas ou com progressão ativa do sistema nervoso central (SNC).

   • Pacientes assintomáticos com lesões tratadas do SNC são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

     1. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável, por RECIST 1.1, além de metástases no SNC
     2. O paciente não deve ter histórico de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal
     3. As lesões metastáticas devem estar limitadas ao cerebelo ou à região supratentorial (por exemplo, não ao mesencéfalo, ponte, bulbo ou medula espinhal)
     4. Não deve haver evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o início do tratamento do estudo
     5. O paciente não deve ser submetido a radioterapia estereotáxica dentro de 7 dias, radioterapia cerebral total dentro de 14 dias ou ressecção neurocirúrgica dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
     6. O paciente não deve ter necessidade contínua de corticosteróides para doença do SNC
   • A terapia anticonvulsivante em uma dose estável é permitida.
   • Pacientes assintomáticos com metástases do SNC recentemente detectadas na triagem são elegíveis para o estudo após receber radioterapia ou cirurgia, sem necessidade de repetir a varredura cerebral de triagem.

5. Pacientes com histórico atual de doença autoimune ou doença imunodeficiente (incluindo, mas não limitado a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain -Síndrome de Barré ou esclerose múltipla) com as seguintes exceções:

   • Pacientes com hipotireoidismo autoimune que fazem uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis.
   • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis.

   • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

     1. A erupção deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
     2. A doença deve ser bem controlada na linha de base e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
     3. Não deve haver ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que requeiram psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos 12 meses anteriores

6. Pacientes com história atual ou passada de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax de triagem.

   - Pacientes com histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) são elegíveis se a pneumonite por radiação tiver sido confirmada como estável (além da fase aguda) sem qualquer preocupação quanto à recorrência.

7. Pacientes que sofreram um ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, trombose ou tromboembolismo (embolia arterial pulmonar ou trombose venosa profunda) dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo

8. Pacientes com histórico de doença cardiovascular incontrolável ou significativa que atendam a qualquer um dos seguintes critérios:

   • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
   • Angina pectoris incontrolável dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
   • Insuficiência cardíaca congestiva classe II ou maior da New York Heart Association dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
   • Hipertensão incontrolável apesar do tratamento adequado (por exemplo, pressão arterial sistólica ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg com base em uma média de ≥ 3 leituras de PA em ≥ 2 sessões)
   • Arritmia que requer tratamento
9. Pacientes com síndrome do QT longo congênito ou intervalo QT corrigido >450 ms (calculado com o uso do método Fridericia) na triagem
10. Pacientes com infecções sistêmicas (incluindo tuberculose ativa) que requerem tratamento
11. Pacientes com história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
12. Pacientes com doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
13. Pacientes que foram submetidos a procedimento cirúrgico de grande porte, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou que provavelmente precisarão de um grande procedimento cirúrgico durante o estudo
14. Pacientes que receberam radioterapia 28 dias antes do início ou radioterapia para metástases ósseas 14 dias antes do início
15. Pacientes com história prévia de transplante alogênico de células-tronco ou órgãos sólidos
16. Pacientes com história atual ou passada de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
17. Pacientes com varizes não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ativo ou alto risco de sangramento
18. Pacientes com ascite moderada ou grave
19. Pacientes com história de encefalopatia hepática
20. Pacientes com evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
21. Pacientes que tiveram uso recente (dentro de 10 dias da primeira dose do tratamento do estudo) de aspirina (> 300 mg/dia) ou tratamento com dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol

22. Pacientes que fizeram uso recente de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profiláticos)

    • A anticoagulação profilática para a desobstrução de dispositivos de acesso venoso é permitida desde que a atividade do agente resulte em um INR < 1,5 x LSN e aPTT dentro dos limites normais dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
    • O uso profilático de heparina de baixo peso molecular (isto é, enoxaparina 40 mg/dia) é permitido.
23. Pacientes tratados com indutores potentes do CYP3A4 14 dias antes do início do tratamento do estudo, incluindo rifampicina (e seus análogos) ou erva de São João
24. Pacientes que receberam anteriormente agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
25. Pacientes que foram tratados com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo

26. Pacientes que foram tratados com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-alfa) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tratamento sistêmico medicação imunossupressora durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

    • Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica temporária de baixa dosagem ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo.
    • Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona) ou corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
27. Pacientes que tiveram fístula abdominal ou traqueoesofágica, perfuração gastrointestinal (GI) ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo

28. Pacientes que apresentavam obstrução intestinal e/ou sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal, incluindo doença suboclusiva relacionada à doença subjacente ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo

    - Pacientes com sinais/sintomas de síndrome sub/oclusiva/obstrução intestinal no momento do diagnóstico inicial podem ser inscritos se tiverem recebido tratamento definitivo (cirúrgico) para resolução dos sintomas.

29. Mulheres grávidas ou amamentando, ou possivelmente grávidas
30. Outros pacientes julgados pelo investigador ou subinvestigador como inapropriados como sujeitos deste estudo