Combinazione di Regorafenib e Nivolumab nel carcinoma epatocellulare non resecabile (RENOBATE)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 19 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
2. Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
3. HCC confermato istologicamente/citologicamente o diagnosticato clinicamente in base ai criteri AASLD in pazienti cirrotici. I pazienti senza cirrosi epatica richiedono la conferma istologica dell'HCC
4. Malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica non suscettibile di terapie curative chirurgiche e/o locoregionali, o che è progredita dopo terapie chirurgiche e/o locoregionali
5. Nessuna precedente terapia sistemica per HCC
6. Almeno una lesione misurabile (secondo RECIST 1.1) come confermata dall'imaging entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
7. I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia locale (ad es. ablazione con radiofrequenza, iniezione percutanea di etanolo o acido acetico, crioablazione, ultrasuoni focalizzati ad alta intensità, chemioembolizzazione transarteriosa, embolizzazione transarteriosa, ecc.) sono idonei a condizione che altre lesioni target non siano state precedentemente trattate con terapia locale o le lesioni target nell'ambito della terapia locale sono successivamente progredite in conformità con RECIST 1.1.

8. Campione di tessuto tumorale pre-trattamento (se disponibile)

   • Se il tessuto tumorale è disponibile, per la ricerca traslazionale saranno necessari successivamente da 10 a 30 vetrini contenenti sezioni seriali non colorate, appena tagliate.
   • Se il tessuto tumorale non è disponibile (ad esempio, impoverito a causa di precedenti test diagnostici), i pazienti sono ancora idonei.
9. Punteggio ECOG Performance Status 0 o 1
10. Classe Child-Pugh A

11. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, se non diversamente specificato:

    • ANC ≥ 1,0 x 109/L (1000/microL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
    • Conta piastrinica ≥ 75 x 109/L (75.000/mciroL) senza trasfusione
    • Emoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL): i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio.
    • AST, ALT e fosfatasi alcalina (ALP) ≥ 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
    • Bilirubina sierica ≥ 2 x ULN
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
    • Albumina sierica ≥ 28 g/L (2,8 g/dL)
    • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT ≤ 2 x ULN
    • Stick urinario per proteinuria < 2+
    • I pazienti che presentano una proteinuria ≥ 2+ all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare < 1 g di proteine ​​nelle 24 ore.
12. Risoluzione di qualsiasi tossicità acuta, clinicamente significativa correlata al trattamento dalla terapia precedente al Grado ≤ 1 prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione dell'alopecia
13. Risultato HIV negativo al test di screening o precedente test condotto entro 3 anni

14. Stato virologico documentato dell'epatite, come confermato dal test sierologico di screening per HBV e HCV

    - I pazienti con virus dell'epatite B attivo (HBV) devono soddisfare i seguenti requisiti: DNA dell'HBV <500 UI/mL ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, trattamento anti-HBV (secondo lo standard di cura locale; ad esempio, entecavir) per un minimo 14 giorni prima dell'ingresso nello studio e disponibilità a continuare il trattamento per la durata dello studio

15. Le donne in età fertile (comprese le donne con menopausa chimica o assenza di mestruazioni per altri motivi medici)#1 devono accettare di utilizzare la contraccezione#2 dal momento del consenso informato fino a 5 mesi o più dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Inoltre, le donne devono accettare di non allattare al seno dal momento del consenso informato fino a 5 mesi o più dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
16. Gli uomini devono accettare di utilizzare la contraccezione n. 2 dall'inizio del trattamento in studio fino a 7 mesi o più dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con diagnosi di HCC fibrolamellare, HCC sarcomatoide o tipo combinato di colangiocarcinoma e HCC
2. Pazienti con una storia di tumore maligno diverso da HCC nei 3 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es., tasso di OS a 5 anni > 90%), come carcinoma in situ adeguatamente trattato di cervice, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ e carcinoma uterino di stadio I
3. Pazienti con una storia di disseminazione leptomeningea

4. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o in attiva progressione.

   • I pazienti asintomatici con lesioni del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

     1. I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile, secondo RECIST 1.1, diversa dalle metastasi del SNC
     2. Il paziente non deve avere una storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
     3. Le lesioni metastatiche devono essere limitate al cervelletto o alla regione sopratentoriale (per es., non al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale)
     4. Non deve esserci evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e l'inizio del trattamento in studio
     5. Il paziente non deve essere sottoposto a radioterapia stereotassica entro 7 giorni, radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni o resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
     6. Il paziente non deve avere un fabbisogno continuo di corticosteroidi per la malattia del SNC
   • È consentita la terapia anticonvulsivante a dose stabile.
   • I pazienti asintomatici con metastasi del SNC recentemente rilevate allo screening sono idonei per lo studio dopo aver ricevuto radioterapia o intervento chirurgico, senza necessità di ripetere la scansione cerebrale di screening.

5. Pazienti con anamnesi attuale o pregressa di malattia autoimmune o malattia da immunodeficienza (incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain -Sindrome di Barré, o sclerosi multipla) con le seguenti eccezioni:

   • Sono ammissibili i pazienti con ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide.
   • Sono ammissibili i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico.

   • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

     1. L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
     2. La malattia deve essere ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
     3. Non devono verificarsi esacerbazioni acute della condizione di base che richiedano psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti

6. Pazienti con anamnesi attuale o pregressa di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening.

   - I pazienti con storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi) sono ammissibili se la polmonite da radiazioni è stata confermata come stabile (oltre la fase acuta) senza alcuna preoccupazione per la recidiva.

7. Pazienti che hanno avuto un attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare, trombosi o tromboembolia (embolia arteriosa polmonare o trombosi venosa profonda) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio

8. Pazienti con una storia di malattia cardiovascolare incontrollabile o significativa che soddisfa uno dei seguenti criteri:

   • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
   • Angina pectoris incontrollabile entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
   • Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore secondo la New York Heart Association entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
   • Ipertensione incontrollabile nonostante un trattamento appropriato (p. es., pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg sulla base di una media di ≥ 3 misurazioni della PA in ≥ 2 sessioni)
   • Aritmia che richiede trattamento
9. Pazienti con sindrome congenita del QT lungo o intervallo QT corretto >450 ms (calcolato con l'uso del metodo Fridericia) allo screening
10. Pazienti con infezioni sistemiche (compresa la tubercolosi attiva) che richiedono un trattamento
11. Pazienti con storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
12. Pazienti con malattia vascolare significativa (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
13. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o per i quali si prevede che necessitino di intervento chirurgico maggiore durante lo studio
14. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia entro 28 giorni prima dell'inizio o radioterapia per metastasi ossee entro 14 giorni prima dell'inizio
15. Pazienti con precedente storia di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi solidi
16. Pazienti con anamnesi attuale o passata di gravi reazioni anafilattiche allergiche agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
17. Pazienti con varici non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento attivo o ad alto rischio di sanguinamento
18. Pazienti con ascite moderata o grave
19. Pazienti con storia di encefalopatia epatica
20. Pazienti con evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
21. Pazienti che hanno fatto uso recente (entro 10 giorni dalla prima dose del trattamento in studio) di aspirina (> 300 mg/giorno) o trattamento con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo

22. Pazienti che hanno fatto uso recente di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici a scopo terapeutico (anziché profilattico)

    • L'anticoagulazione profilattica per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso è consentita a condizione che l'attività dell'agente risulti in un INR <1,5 x ULN e aPTT entro i limiti normali entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
    • È consentito l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (cioè enoxaparina 40 mg/die).
23. Pazienti trattati con forti induttori del CYP3A4 entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusa la rifampicina (e i suoi analoghi) o l'erba di San Giovanni
24. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
25. Pazienti che sono stati trattati con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio

26. Pazienti che sono stati trattati con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-alfa) nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di terapia sistemica farmaci immunosoppressori durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

    • I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici temporanei a basso dosaggio o una dose singola di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio.
    • Sono eleggibili per lo studio i pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es.
27. Pazienti con fistola addominale o tracheoesofagea, perforazione gastrointestinale (GI) o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio

28. Pazienti che presentavano ostruzione intestinale e/o segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale, inclusa malattia sub-occlusiva correlata alla malattia di base o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio

    - I pazienti con segni/sintomi di sindrome sub/occlusiva/ostruzione intestinale al momento della diagnosi iniziale possono essere arruolati se hanno ricevuto un trattamento definitivo (chirurgico) per la risoluzione dei sintomi.

29. Donne che sono incinte o che allattano, o possibilmente in stato di gravidanza
30. Altri pazienti giudicati inappropriati dallo sperimentatore o dal sub-ricercatore come soggetti di questo studio