Association de Regorafenib et de Nivolumab dans le carcinome hépatocellulaire non résécable (RENOBATE)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 19 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
2. Capacité à se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur
3. CHC confirmé histologiquement/cytologiquement ou diagnostiqué cliniquement selon les critères de l'AASLD chez les patients cirrhotiques. Les patients sans cirrhose du foie nécessitent une confirmation histologique du CHC
4. Maladie non résécable ou métastatique localement avancée qui ne se prête pas à des traitements chirurgicaux et/ou locorégionaux curatifs, ou qui a progressé après des traitements chirurgicaux et/ou locorégionaux
5. Aucun traitement systémique antérieur pour le CHC
6. Au moins une lésion mesurable (selon RECIST 1.1) confirmée par imagerie dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
7. Les patients ayant reçu un traitement local antérieur (par exemple, ablation par radiofréquence, injection percutanée d'éthanol ou d'acide acétique, cryoablation, ultrasons focalisés de haute intensité, chimioembolisation transartérielle, embolisation transartérielle, etc.) traités par thérapie locale ou la ou les lésions cibles dans le domaine de la thérapie locale ont ensuite progressé conformément à RECIST 1.1.

8. Échantillon de tissu tumoral avant le traitement (si disponible)

   • Si du tissu tumoral est disponible, environ 10 à 30 lames contenant des coupes en série non colorées et fraîchement coupées seront nécessaires par la suite pour la recherche translationnelle.
   • Si le tissu tumoral n'est pas disponible (par exemple, épuisé en raison de tests de diagnostic antérieurs), les patients sont toujours éligibles.
9. Score de statut de performance ECOG 0 ou 1
10. Child-Pugh classe A

11. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, sauf indication contraire :

    • ANC ≥ 1,0 x 109/L (1000/microL) sans support du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
    • Numération plaquettaire ≥ 75 x 109/L (75 000/mciroL) sans transfusion
    • Hémoglobine ≥ 90 g/L (9 g/dL) : les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.
    • AST, ALT et phosphatase alcaline (ALP) ≥ 3 x la limite supérieure de la normale (LSN)
    • Bilirubine sérique ≥ 2 x LSN
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault)
    • Albumine sérique ≥ 28 g/L (2,8 g/dL)
    • Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR ou aPTT ≤ 2 x LSN
    • Bandelette urinaire pour protéinurie < 2+
    • Les patients dont on découvre qu'ils ont une protéinurie ≥ 2+ lors de l'analyse d'urine sur bandelette réactive au départ doivent subir un prélèvement d'urine sur 24 heures et doivent démontrer < 1 g de protéines en 24 heures.
12. Résolution de toute toxicité aiguë liée au traitement cliniquement significative d'un traitement antérieur à un grade ≤ 1 avant l'entrée dans l'étude, à l'exception de l'alopécie
13. Résultat VIH négatif au test de dépistage ou test antérieur effectué dans les 3 ans

14. Statut virologique documenté de l'hépatite, confirmé par le test sérologique de dépistage du VHB et du VHC

    - Les patients porteurs du virus de l'hépatite B (VHB) actif doivent répondre aux critères suivants : ADN du VHB < 500 UI/mL obtenu dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, traitement anti-VHB (selon la norme de soins locale ; par exemple, l'entécavir) pendant un minimum de 14 jours avant l'entrée à l'étude et volonté de poursuivre le traitement pendant toute la durée de l'étude

15. Les femmes en âge de procréer (y compris les femmes en ménopause chimique ou sans menstruation pour d'autres raisons médicales)#1 doivent accepter d'utiliser la contraception#2 à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 5 mois ou plus après la dernière dose du produit expérimental. De plus, les femmes doivent accepter de ne pas allaiter à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 5 mois ou plus après la dernière dose du produit expérimental.
16. Les hommes doivent accepter d'utiliser la contraception #2 depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à 7 mois ou plus après la dernière dose du produit expérimental.

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant reçu un diagnostic de CHC fibrolamellaire, de CHC sarcomatoïde ou de type combiné de cholangiocarcinome et de CHC
2. Patients ayant des antécédents de tumeur maligne autre que le CHC dans les 3 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ du le col de l'utérus, le carcinome cutané non mélanome, le cancer localisé de la prostate, le carcinome canalaire in situ et le cancer de l'utérus de stade I
3. Patients ayant des antécédents d'ensemencement leptoméningé

4. Patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active.

   • Les patients asymptomatiques présentant des lésions du SNC traitées sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

     1. Les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable, selon RECIST 1.1, autre que les métastases du SNC
     2. Le patient ne doit pas avoir d'antécédents d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière
     3. Les lésions métastatiques doivent être limitées au cervelet ou à la région supratentorielle (par exemple, pas au mésencéphale, au pont, à la moelle épinière ou à la moelle épinière)
     4. Il ne doit y avoir aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et le début du traitement à l'étude
     5. Le patient ne doit pas subir de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours, de radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours ou de résection neurochirurgicale dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
     6. Le patient ne doit pas avoir besoin en cours de corticostéroïdes pour une maladie du SNC
   • Un traitement anticonvulsivant à dose stable est autorisé.
   • Les patients asymptomatiques présentant des métastases du SNC nouvellement détectées lors du dépistage sont éligibles pour l'étude après avoir reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale, sans qu'il soit nécessaire de répéter le scanner cérébral de dépistage.

5. Patients ayant des antécédents actuels de maladie auto-immune ou de maladie immunodéficitaire (y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain -syndrome de Barré, ou sclérose en plaques) avec les exceptions suivantes :

   • Les patients atteints d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles.
   • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles.

   • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

     1. L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle
     2. La maladie doit être bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
     3. Il ne doit pas y avoir d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine oraux ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 derniers mois

6. Patients ayant des antécédents actuels ou passés de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique, ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique.

   - Les patients ayant des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont éligibles si la pneumonie radique a été confirmée comme stable (au-delà de la phase aiguë) sans aucune crainte de récidive.

7. Patients ayant subi un accident ischémique transitoire, un accident vasculaire cérébral, une thrombose ou une thromboembolie (embolie artérielle pulmonaire ou thrombose veineuse profonde) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude

8. Patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire incontrôlable ou importante répondant à l'un des critères suivants :

   • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
   • Angine de poitrine incontrôlable dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
   • Insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure de la New York Heart Association dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
   • Hypertension incontrôlable malgré un traitement approprié (p. ex., tension artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou tension artérielle diastolique > 90 mmHg sur la base d'une moyenne de ≥ 3 mesures de la pression artérielle sur ≥ 2 séances)
   • Arythmie nécessitant un traitement
9. Patients atteints du syndrome du QT long congénital ou d'un intervalle QT corrigé> 450 ms (calculé avec l'utilisation de la méthode de Fridericia) lors du dépistage
10. Patients atteints d'infections systémiques (y compris la tuberculose active) nécessitant un traitement
11. Patients ayant des antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
12. Patients présentant une maladie vasculaire significative (par exemple, un anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou une thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
13. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou qui devraient avoir besoin d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
14. Patients ayant reçu une radiothérapie dans les 28 jours précédant l'initiation, ou une radiothérapie des métastases osseuses dans les 14 jours précédant l'initiation
15. Patients ayant des antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
16. Patients ayant des antécédents actuels ou passés de réactions anaphylactiques allergiques graves à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion
17. Patients présentant des varices non traitées ou incomplètement traitées avec saignement actif ou risque élevé de saignement
18. Patients présentant une ascite modérée ou sévère
19. Patients ayant des antécédents d'encéphalopathie hépatique
20. Patients présentant des signes de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
21. Patients ayant récemment (dans les 10 jours suivant la première dose du traitement à l'étude) utilisé de l'aspirine (> 300 mg/jour) ou ayant reçu un traitement par dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel et cilostazol

22. Patients ayant récemment utilisé des anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète ou des agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques (par opposition à prophylactiques)

    • L'anticoagulation prophylactique pour la perméabilité des dispositifs d'accès veineux est autorisée à condition que l'activité de l'agent entraîne un INR < 1,5 x LSN et un TCA dans les limites normales dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
    • L'utilisation prophylactique d'héparine de bas poids moléculaire (c'est-à-dire énoxaparine 40 mg/jour) est autorisée.
23. Patients traités avec des inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, y compris la rifampicine (et ses analogues) ou le millepertuis
24. Patients ayant déjà reçu des agonistes du CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1
25. Patients qui ont été traités avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude

26. Les patients qui ont été traités avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-alpha) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou l'anticipation de la nécessité d'un traitement systémique médicaments immunosuppresseurs pendant le traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

    • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique temporaire à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles pour l'étude.
    • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
27. Patients ayant eu une fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne, une perforation gastro-intestinale (GI) ou un abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude

28. Patients ayant présenté une occlusion intestinale et/ou des signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale, y compris une maladie sous-occlusive liée à la maladie sous-jacente ou nécessitant une hydratation parentérale de routine, une nutrition parentérale ou une alimentation par sonde dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude

    - Les patients présentant des signes/symptômes de syndrome sous-/occlusif/obstruction intestinale au moment du diagnostic initial peuvent être inscrits s'ils ont reçu un traitement définitif (chirurgical) pour la résolution des symptômes.

29. Femmes enceintes ou allaitantes, ou possiblement enceintes
30. Autres patients jugés inappropriés par l'investigateur ou le sous-investigateur comme sujets de cette étude