Kombination af Regorafenib og Nivolumab ved uoperabelt hepatocellulært karcinom (RENOBATE)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 19 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular
2. Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering
3. HCC, der var histologisk/cytologisk bekræftet eller klinisk diagnosticeret ved AASLD-kriterier hos cirrosepatienter. Patienter uden levercirrhose kræver histologisk bekræftelse af HCC
4. Lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgiske og/eller lokoregionale terapier, eller som udviklede sig efter kirurgiske og/eller lokoregionale terapier
5. Ingen tidligere systemisk behandling for HCC
6. Mindst én målbar (pr. RECIST 1.1) læsion bekræftet ved billeddannelse inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
7. Patienter, der har modtaget tidligere lokal terapi (f.eks. radiofrekvensablation, perkutan ethanol- eller eddikesyreinjektion, cryoablation, højintensitetsfokuseret ultralyd, transarteriel kemoembolisering, transarteriel embolisering osv.) er berettigede, forudsat at andre mållæsioner ikke har været tidligere behandlet med lokal terapi eller mållæsion(erne) inden for lokal terapi er efterfølgende udviklet i overensstemmelse med RECIST 1.1.

8. Tumorvævsprøve før behandling (hvis tilgængelig)

   • Hvis tumorvæv er tilgængeligt, kræves der efterfølgende ca. 10 til 30 objektglas indeholdende ufarvede, friskskårne, serielle snit til translationel forskning.
   • Hvis tumorvæv ikke er tilgængeligt (f.eks. udtømt på grund af forudgående diagnostisk test), er patienterne stadig kvalificerede.
9. ECOG Performance Status score 0 eller 1
10. Child-Pugh klasse A

11. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, medmindre andet er angivet:

    • ANC ≥ 1,0 x 109/L (1000/mikroL) uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor
    • Blodpladeantal ≥ 75 x 109/L (75.000/mciroL) uden transfusion
    • Hæmoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL): Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium.
    • AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≥ 3 x øvre normalgrænse (ULN)
    • Serumbilirubin ≥ 2 x ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)
    • Serumalbumin ≥ 28 g/L (2,8 g/dL)
    • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 2 x ULN
    • Urinpind til proteinuri < 2+
    • Patienter, der opdages at have ≥ 2+ proteinuri ved målepindsurinalyse ved baseline, bør gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal påvise < 1 g protein i løbet af 24 timer.
12. Resolution af enhver akut, klinisk signifikant behandlingsrelateret toksicitet fra tidligere behandling til grad ≤ 1 før studiestart, med undtagelse af alopeci
13. Negativt HIV-resultat ved screeningstest eller tidligere test udført inden for 3 år

14. Dokumenteret virologisk status for hepatitis, som bekræftet ved screening af HBV og HCV serologisk test

    - Patienter med aktivt hepatitis B-virus (HBV) skal opfylde følgende: HBV-DNA < 500 IE/ml opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, anti-HBV-behandling (i henhold til lokal plejestandard; f.eks. entecavir) for en minimum 14 dage før studiestart og vilje til at fortsætte behandlingen i hele undersøgelsens længde

15. Kvinder i den fødedygtige alder (herunder kvinder med kemisk overgangsalder eller ingen menstruation af andre medicinske årsager)#1 skal acceptere at bruge prævention#2 fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 5 måneder eller mere efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. Kvinder skal også acceptere ikke at amme fra tidspunktet for informeret samtykke til 5 måneder eller mere efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.
16. Mænd skal acceptere at bruge prævention nr. 2 fra starten af ​​undersøgelsesbehandlingen indtil 7 måneder eller mere efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der er diagnosticeret med fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller kombineret type kolangiocarcinom og HCC
2. Patienter med en anamnese med anden malignitet end HCC inden for 3 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen, ikke-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ og stadium I livmoderkræft
3. Patienter med en historie med leptomeningeal såning

4. Patienter med symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende metastaser i centralnervesystemet (CNS).

   • Asymptomatiske patienter med behandlede CNS-læsioner er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

     1. Patienterne skal have mindst én målbar læsion, pr. RECIST 1.1, bortset fra CNS-metastaser
     2. Patienten må ikke have en historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning
     3. De metastatiske læsioner skal begrænses i cerebellum eller supratentorial region (fx ikke til mellemhjernen, pons, medulla eller rygmarv)
     4. Der må ikke være tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret behandling og påbegyndelsen af ​​undersøgelsesbehandlingen
     5. Patienten må ikke gennemgå stereotaktisk strålebehandling inden for 7 dage, helhjernestrålebehandling inden for 14 dage eller neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen
     6. Patienten må ikke have løbende behov for kortikosteroider ved CNS-sygdom
   • Antikonvulsiv behandling i en stabil dosis er tilladt.
   • Asymptomatiske patienter med CNS-metastaser, der for nylig er opdaget ved screening, er kvalificerede til undersøgelsen efter at have modtaget strålebehandling eller operation, uden at det er nødvendigt at gentage screening af hjernescanningen.

5. Patienter med tidligere autoimmun sygdom eller immundefekt sygdom (herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatose, Gujöulomatose -Barré syndrom eller dissemineret sklerose) med følgende undtagelser:

   • Patienter med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er berettigede.
   • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er berettigede.

   • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

     1. Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
     2. Sygdommen skal være godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lavpotente topikale kortikosteroider
     3. Der må ikke forekomme akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder

6. Patienter med nuværende eller tidligere historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax-computertomografi (CT)-scanning.

   - Patienter med historie med strålingspneumonitis i stråleområdet (fibrose) er berettigede, hvis strålingspneumonitis er blevet bekræftet som stabil (ud over den akutte fase) uden bekymringer om recidiv.

7. Patienter, der har oplevet et forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke, trombose eller tromboemboli (lungearteriel emboli eller dyb venetrombose) inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

8. Patienter med en historie med ukontrollerbar eller signifikant kardiovaskulær sygdom, der opfylder et af følgende kriterier:

   • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
   • Ukontrollerbar angina pectoris inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
   • New York Heart Association klasse II eller større kongestiv hjerteinsufficiens inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
   • Ukontrollerbar hypertension på trods af passende behandling (f.eks. systolisk blodtryk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtryk > 90 mmHg baseret på et gennemsnit på ≥ 3 blodtryksmålinger på ≥ 2 sessioner)
   • Behandlingskrævende arytmi
9. Patienter med medfødt langt QT-syndrom eller korrigeret QT-interval >450 ms (beregnet ved brug af Fridericia-metoden) ved screening
10. Patienter med systemiske infektioner (herunder aktiv tuberkulose), der kræver behandling
11. Patienter med tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
12. Patienter med betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
13. Patienter, der har gennemgået større kirurgiske indgreb, bortset fra diagnosticering, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller som forventes at have behov for et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen
14. Patienter, der har modtaget strålebehandling inden for 28 dage før påbegyndelse, eller strålebehandling mod knoglemetastaser inden for 14 dage før påbegyndelse
15. Patienter med tidligere transplantation af allogene stamceller eller faste organer
16. Patienter med nuværende eller tidligere historie med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
17. Patienter med ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede varicer med aktiv blødning eller høj risiko for blødning
18. Patienter med moderat eller svær ascites
19. Patienter med tidligere hepatisk encefalopati
20. Patienter med tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
21. Patienter, der for nylig (inden for 10 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandling) havde brugt aspirin (> 300 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol

22. Patienter, som for nylig har haft fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske (i modsætning til profylaktiske) formål

    • Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af venøse adgangsanordninger er tilladt, forudsat at midlets aktivitet resulterer i en INR < 1,5 x ULN og aPTT inden for normale grænser inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
    • Profylaktisk brug af lavmolekylært heparin (dvs. enoxaparin 40 mg/dag) er tilladt.
23. Patienter, der blev behandlet med stærke CYP3A4-inducere inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive rifampin (og dets analoger) eller perikon
24. Patienter, der tidligere har modtaget CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
25. Patienter, der blev behandlet med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

26. Patienter, der blev behandlet med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-alfa-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk behandling. immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling med følgende undtagelser:

    • Patienter, der fik midlertidig, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen.
    • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) eller kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma, eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
27. Patienter, der havde abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

28. Patienter, der havde tarmobstruktion og/eller kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruktion, herunder subokklusiv sygdom relateret til den underliggende sygdom eller krav om rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

    - Patienter med tegn/symptomer på sub-/okklusivt syndrom/intestinal obstruktion på tidspunktet for den indledende diagnose kan tilmeldes, hvis de havde modtaget definitiv (kirurgisk) behandling for at løse problemet.

29. Kvinder, der er gravide eller ammer, eller muligvis gravide
30. Andre patienter vurderet af investigator eller sub-investigator til at være upassende som emner i denne undersøgelse