Połączenie regorafenibu i niwolumabu w nieoperacyjnym raku wątrobowokomórkowym (RENOBATE)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 19 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody
2. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza
3. HCC potwierdzony histologicznie/cytologicznie lub zdiagnozowany klinicznie na podstawie kryteriów AASLD u pacjentów z marskością wątroby. Pacjenci bez marskości wątroby wymagają histologicznego potwierdzenia HCC
4. Miejscowo zaawansowana choroba nieoperacyjna lub z przerzutami, której nie można wyleczyć chirurgicznie i/lub miejscowo-regionalnie, lub która uległa progresji po leczeniu chirurgicznym i/lub miejscowym
5. Brak wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej HCC
6. Co najmniej jedna mierzalna (zgodnie z RECIST 1.1) zmiana potwierdzona obrazowaniem w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
7. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię miejscową (np. ablację prądem o częstotliwości radiowej, przezskórną iniekcję etanolu lub kwasu octowego, krioablację, skoncentrowane ultradźwięki o dużej intensywności, chemoembolizację przeztętniczą, embolizację przeztętniczą itp.) kwalifikują się pod warunkiem, że inne zmiany docelowe nie zostały wcześniej leczone terapią miejscową lub zmiany docelowe w zakresie terapii miejscowej uległy następnie postępowi zgodnie z RECIST 1.1.

8. Próbka tkanki guza przed leczeniem (jeśli jest dostępna)

   • Jeśli dostępna jest tkanka nowotworowa, do badań translacyjnych będzie potrzebnych około 10 do 30 szkiełek zawierających niewybarwione, świeżo pocięte seryjne skrawki.
   • Jeśli tkanka guza nie jest dostępna (np. wyczerpana z powodu wcześniejszych badań diagnostycznych), pacjenci nadal kwalifikują się.
9. Wynik stanu sprawności ECOG 0 lub 1
10. Child-Pugh klasa A

11. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia, o ile nie określono inaczej:

    • ANC ≥ 1,0 x 109/l (1000/mikrol) bez obecności czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów
    • Liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/l (75 000/µl) bez transfuzji
    • Hemoglobina ≥ 90 g/l (9 g/dl): Aby spełnić to kryterium, pacjentom można przetaczać krew.
    • AspAT, ALT i fosfataza alkaliczna (ALP) ≥ 3 x górna granica normy (GGN)
    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 2 x GGN
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (obliczono za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta)
    • Albumina surowicy ≥ 28 g/l (2,8 g/dl)
    • Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT ≤ 2 x GGN
    • Pasek do badania moczu na białkomocz < 2+
    • Pacjenci, u których na początku badania paskowego wykryto białkomocz ≥ 2+, powinni przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać < 1 g białka w ciągu 24 godzin.
12. Ustąpienie jakiejkolwiek ostrej, klinicznie istotnej toksyczności związanej z wcześniejszą terapią do stopnia ≤ 1 przed włączeniem do badania, z wyjątkiem łysienia
13. Ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV w teście przesiewowym lub wcześniej wykonanym w ciągu 3 lat

14. Udokumentowany status wirusologiczny zapalenia wątroby, potwierdzony przesiewowym testem serologicznym HBV i HCV

    - Pacjenci z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) muszą spełniać następujące warunki: DNA HBV < 500 IU/ml uzyskane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, leczenie anty-HBV (zgodnie z lokalnymi standardami opieki; np. entekawir) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem badania i chęć kontynuowania leczenia przez cały czas trwania badania

15. Kobiety w wieku rozrodczym (w tym kobiety z chemiczną menopauzą lub bez miesiączki z innych powodów medycznych)#1 muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji#2 od momentu wyrażenia świadomej zgody do co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Ponadto kobiety muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią od momentu wyrażenia świadomej zgody do co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.
16. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji nr 2 od rozpoczęcia leczenia w ramach badania do co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, u których zdiagnozowano włóknisto-płytkowego HCC, sarkomatoidalnego HCC lub złożonego typu raka dróg żółciowych i HCC
2. Pacjenci z wywiadem nowotworu innego niż HCC w ciągu 3 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ i rak macicy w stadium I
3. Pacjenci z historią wysiewu opon mózgowo-rdzeniowych

4. Pacjenci z objawowymi, nieleczonymi lub aktywnie postępującymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

   • Bezobjawowi pacjenci z leczonymi zmianami OUN kwalifikują się, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

     1. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę, zgodnie z RECIST 1.1, inną niż przerzuty do OUN
     2. Pacjent nie może mieć w wywiadzie krwotoku śródczaszkowego ani krwotoku do rdzenia kręgowego
     3. Zmiany przerzutowe muszą być ograniczone do móżdżku lub okolicy nadnamiotowej (np. nie do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub rdzenia kręgowego)
     4. Nie może być dowodów na pośrednią progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a rozpoczęciem badanego leczenia
     5. Pacjent nie może być poddawany radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni, radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni ani resekcji neurochirurgicznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
     6. Pacjent nie może mieć ciągłego zapotrzebowania na kortykosteroidy z powodu choroby OUN
   • Dozwolona jest terapia przeciwdrgawkowa w stabilnej dawce.
   • Bezobjawowi chorzy z nowo wykrytymi przerzutami do OUN podczas skriningu kwalifikują się do badania po radioterapii lub zabiegu chirurgicznym, bez konieczności powtarzania skriningowego scyntygrafii mózgu.

5. Pacjenci z aktualnie występującą w przeszłości chorobą autoimmunologiczną lub chorobą z niedoborem odporności (w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillaina -zespół Barrégo lub stwardnienie rozsiane) z następującymi wyjątkami:

   • Kwalifikują się pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy, którzy otrzymują hormon zastępczy tarczycy.
   • Kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.

   • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

     1. Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała
     2. Choroba musi być dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
     3. W ciągu ostatnich 12 miesięcy nie może wystąpić ostre zaostrzenie choroby podstawowej wymagające psoralenu z promieniowaniem ultrafioletowym A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów

6. Pacjenci z obecnie lub w przeszłości idiopatycznym włóknieniem płuc, organizującym się zapaleniem płuc (np. zarostowym zapaleniem oskrzelików), polekowym zapaleniem płuc lub idiopatycznym zapaleniem płuc lub objawami czynnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej.

   - Pacjenci z popromiennym zapaleniem płuc w wywiadzie w polu napromieniania (zwłóknienie) kwalifikują się, jeśli potwierdzono, że popromienne zapalenie płuc jest stabilne (poza ostrą fazą) bez obaw o nawrót.

7. Pacjenci, u których wystąpił przemijający atak niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy, zakrzepica lub choroba zakrzepowo-zatorowa (zator tętnicy płucnej lub zakrzepica żył głębokich) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

8. Pacjenci z niekontrolowaną lub znaczącą chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie, spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów:

   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
   • Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
   • Zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
   • Niekontrolowane nadciśnienie pomimo odpowiedniego leczenia (np. skurczowe ciśnienie krwi ≥150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >90 mmHg na podstawie średnio ≥ 3 odczytów BP podczas ≥ 2 sesji)
   • Arytmia wymagająca leczenia
9. Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego QT lub skorygowanym odstępem QT >450 ms (obliczony metodą Fridericia) w badaniu przesiewowym
10. Pacjenci z zakażeniami ogólnoustrojowymi (w tym czynną gruźlicą) wymagającymi leczenia
11. Pacjenci z kryzysem nadciśnieniowym lub encefalopatią nadciśnieniową w wywiadzie
12. Pacjenci z istotną chorobą naczyniową (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
13. Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny inny niż w celu postawienia diagnozy, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub którzy prawdopodobnie będą potrzebować poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
14. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem lub radioterapię przerzutów do kości w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem
15. Pacjenci po przebytym allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych lub narządu miąższowego
16. Pacjenci z obecnie lub w przeszłości ciężkimi alergicznymi reakcjami anafilaktycznymi na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
17. Pacjenci z nieleczonymi lub niekompletnie leczonymi żylakami z aktywnym krwawieniem lub dużym ryzykiem krwawienia
18. Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim wodobrzuszem
19. Pacjenci z encefalopatią wątrobową w wywiadzie
20. Pacjenci ze skazą krwotoczną lub istotną koagulopatią (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego)
21. Pacjenci, którzy niedawno (w ciągu 10 dni od podania pierwszej dawki badanego leku) stosowali aspirynę (> 300 mg/dobę) lub byli leczeni dipiramidolem, tiklopidyną, klopidogrelem i cilostazolem

22. Pacjenci, którzy niedawno stosowali doustne lub pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe w pełnej dawce lub leki trombolityczne w celach terapeutycznych (w przeciwieństwie do profilaktycznych)

    • Dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja mająca na celu drożność urządzeń do dostępu żylnego, pod warunkiem, że działanie czynnika spowoduje, że INR < 1,5 x ULN i aPTT będą mieścić się w granicach normy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia.
    • Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (tj. enoksaparyny 40 mg/dobę).
23. Pacjenci leczeni silnymi induktorami CYP3A4 w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania, w tym ryfampicyną (i jej analogami) lub zielem dziurawca
24. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali agonistów CD137 lub blokadę immunologicznego punktu kontrolnego, w tym terapeutyczne przeciwciała anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
25. Pacjenci, którzy byli leczeni ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

26. Pacjenci, którzy byli leczeni ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-alfa) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania leki immunosupresyjne podczas leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami:

    • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali tymczasowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową dawkę impulsową ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na kontrast).
    • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np.
27. Pacjenci, u których wystąpiła przetoka brzuszna lub tchawiczo-przełykowa, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

28. Pacjenci, u których wystąpiła niedrożność jelit i/lub objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedrożności przewodu pokarmowego, w tym choroba podokluzyjna związana z chorobą podstawową lub konieczność rutynowego nawadniania pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

    - Pacjenci z objawami przedmiotowymi/objawowymi zespołu sub-/okluzyjnego/niedrożności jelit w momencie wstępnej diagnozy mogą zostać włączeni do badania, jeśli otrzymali ostateczne (chirurgiczne) leczenie w celu ustąpienia objawów.

29. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub prawdopodobnie w ciąży
30. Inni pacjenci uznani przez badacza lub badacza pomocniczego za nieodpowiednich jako przedmiot tego badania