Комбинация регорафениба и ниволумаба при неоперабельной гепатоцеллюлярной карциноме (RENOBATE)

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 19 лет на момент подписания формы информированного согласия
2. Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
3. ГЦК, который был подтвержден гистологически/цитологически или клинически диагностирован по критериям AASLD у пациентов с циррозом печени. Пациентам без цирроза печени требуется гистологическое подтверждение ГЦК.
4. Местно-распространенное нерезектабельное или метастатическое заболевание, которое не поддается радикальной хирургической и/или локорегионарной терапии или прогрессирует после хирургического и/или локорегионарного лечения
5. Отсутствие предшествующей системной терапии ГЦК
6. По крайней мере одно измеримое (в соответствии с RECIST 1.1) поражение, подтвержденное визуализацией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
7. Пациенты, которые ранее получали местную терапию (например, радиочастотную абляцию, чрескожное введение этанола или уксусной кислоты, криоаблацию, высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук, трансартериальную химиоэмболизацию, трансартериальную эмболизацию и т. д.), имеют право на участие при условии, что другие целевые поражения не были ранее лечили местной терапией, или целевое(ые) поражение(я) в области местной терапии впоследствии прогрессировали в соответствии с RECIST 1.1.

8. Образец опухолевой ткани до лечения (при наличии)

   • Если опухолевая ткань доступна, впоследствии для поступательного исследования потребуется от 10 до 30 слайдов, содержащих неокрашенные, свежесрезанные серийные срезы.
   • Если опухолевая ткань недоступна (например, истощена из-за предшествующего диагностического тестирования), пациенты по-прежнему соответствуют критериям.
9. Оценка статуса работоспособности ECOG 0 или 1
10. Чайлд-Пью класс А

11. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 14 дней до начала исследуемого лечения, если не указано иное:

    • ANC ≥ 1,0 x 109/л (1000/мкл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
    • Количество тромбоцитов ≥ 75 x 109/л (75 000/мкл) без переливания
    • Гемоглобин ≥ 90 г/л (9 г/дл): пациентам, отвечающим этому критерию, могут быть сделаны переливания крови.
    • АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≥ 3 x верхний предел нормы (ВГН)
    • Билирубин сыворотки ≥ 2 x ULN
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта)
    • Сывороточный альбумин ≥ 28 г/л (2,8 г/дл)
    • Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤ 2 x ВГН
    • Тест-полоска для мочи на протеинурию < 2+
    • У пациентов с протеинурией ≥ 2+ при анализе мочи с полосками на исходном уровне необходимо провести 24-часовой сбор мочи, при этом уровень белка должен быть < 1 г за 24 часа.
12. Разрешение любой острой, клинически значимой токсичности, связанной с лечением, от предшествующей терапии до степени ≤ 1 до включения в исследование, за исключением алопеции.
13. Отрицательный результат на ВИЧ при скрининговом тесте или предварительном тестировании, проведенном в течение 3 лет

14. Документально подтвержденный вирусологический статус гепатита, подтвержденный серологическим тестом на ВГВ и ВГС.

    - Пациенты с активным вирусом гепатита В (ВГВ) должны соответствовать следующим требованиям: ДНК ВГВ < 500 МЕ/мл, полученная в течение 14 дней до начала исследуемого лечения, лечение против ВГВ (в соответствии с местным стандартом лечения; например, энтекавир) в течение минимум за 14 дней до включения в исследование и готовность продолжать лечение на протяжении всего исследования

15. Женщины детородного возраста (включая женщин с химической менопаузой или отсутствием менструации по другим медицинским показаниям) № 1 должны дать согласие на использование контрацепции № 2 с момента информированного согласия до 5 месяцев или более после последней дозы исследуемого продукта. Кроме того, женщины должны согласиться не кормить грудью с момента информированного согласия до 5 месяцев или более после последней дозы исследуемого продукта.
16. Мужчины должны дать согласие на использование противозачаточных средств № 2 с начала исследуемого лечения до 7 месяцев или более после последней дозы исследуемого продукта.

Критерий исключения:

1. Пациенты с диагнозом фиброламеллярный ГЦК, саркоматоидный ГЦК или комбинированный тип холангиокарциномы и ГЦК
2. Пациенты со злокачественными новообразованиями, отличными от ГЦК, в анамнезе в течение 3 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя частота выживаемости > 90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ и рак матки I стадии
3. Пациенты с лептоменингеальным посевом в анамнезе

4. Пациенты с симптоматическими, нелеченными или активно прогрессирующими метастазами в центральной нервной системе (ЦНС).

   • Бессимптомные пациенты с пролеченными поражениями ЦНС имеют право на участие, при условии соблюдения всех следующих критериев:

     1. Пациенты должны иметь по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с RECIST 1.1, кроме метастазов в ЦНС.
     2. У пациента не должно быть в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг.
     3. Метастатические поражения должны быть ограничены мозжечком или супратенториальной областью (например, не средним мозгом, мостом, продолговатым мозгом или спинным мозгом).
     4. Не должно быть доказательств промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и началом исследуемого лечения.
     5. Пациент не должен подвергаться стереотаксической лучевой терапии в течение 7 дней, лучевой терапии всего мозга в течение 14 дней или нейрохирургической резекции в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
     6. У пациента не должно быть постоянной потребности в кортикостероидах при заболеваниях ЦНС.
   • Разрешена противосудорожная терапия в стабильной дозе.
   • Бессимптомные пациенты с впервые обнаруженными при скрининге метастазами в ЦНС имеют право на участие в исследовании после лучевой терапии или хирургического вмешательства, при этом нет необходимости повторять скрининговое сканирование головного мозга.

5. Пациенты с текущим аутоиммунным заболеванием или иммунодефицитом в анамнезе (включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена). -синдром Барре или рассеянный склероз) со следующими исключениями:

   • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом, получающие заместительную гормональную терапию, имеют право на участие.
   • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие инсулин, имеют право на участие.

   • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

     1. Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
     2. Заболевание должно хорошо контролироваться на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
     3. Не должно быть острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.

6. Пациенты с идиопатическим легочным фиброзом в настоящее время или в анамнезе, организующейся пневмонией (например, облитерирующий бронхиолит), медикаментозным пневмонитом или идиопатическим пневмонитом или признаками активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.

   - Пациенты с радиационным пневмонитом в поле облучения (фиброзом) в анамнезе имеют право на участие, если подтверждено, что лучевой пневмонит является стабильным (после острой фазы) без каких-либо опасений по поводу рецидива.

7. Пациенты, перенесшие транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения, тромбоз или тромбоэмболию (эмболию легочной артерии или тромбоз глубоких вен) в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.

8. Пациенты с неконтролируемым или значительным сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, отвечающие любому из следующих критериев:

   • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения
   • Неконтролируемая стенокардия в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения
   • Застойная сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на соответствующее лечение (например, систолическое артериальное давление ≥150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст. на основании в среднем ≥ 3 показателей АД за ≥ 2 сеансов)
   • Аритмия, требующая лечения
9. Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или скорректированным интервалом QT > 450 мс (рассчитано с использованием метода Фридеричи) при скрининге
10. Пациенты с системными инфекциями (включая активный туберкулез), нуждающиеся в лечении
11. Пациенты с гипертоническим кризом или гипертонической энцефалопатией в анамнезе
12. Пациенты со значительным сосудистым заболеванием (например, аневризмой аорты, требующей хирургического вмешательства, или недавним тромбозом периферических артерий) в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
13. Пациенты, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство, кроме диагностики, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или которым, как ожидается, потребуется серьезное хирургическое вмешательство во время исследования.
14. Пациенты, получившие лучевую терапию в течение 28 дней до начала или лучевую терапию метастазов в костях в течение 14 дней до начала
15. Пациенты с аллогенной трансплантацией стволовых клеток или паренхиматозных органов в анамнезе.
16. Пациенты с тяжелыми аллергическими анафилактическими реакциями в анамнезе или в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
17. Пациенты с нелеченым или не полностью вылеченным варикозным расширением вен с активным кровотечением или высоким риском кровотечения
18. Пациенты с умеренным или тяжелым асцитом
19. Пациенты с историей печеночной энцефалопатии
20. Пациенты с признаками геморрагического диатеза или выраженной коагулопатией (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
21. Пациенты, которые недавно (в течение 10 дней после первой дозы исследуемого препарата) принимали аспирин (> 300 мг/сут) или лечились дипирамидолом, тиклопидином, клопидогрелом и цилостазолом.

22. Пациенты, недавно принимавшие полные дозы пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических (в отличие от профилактических) целях.

    • Профилактическая антикоагулянтная терапия для обеспечения проходимости устройств венозного доступа разрешена при условии, что активность препарата приводит к МНО <1,5 x ВГН и АЧТВ в пределах нормы в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
    • Допускается профилактическое применение низкомолекулярного гепарина (например, эноксапарина 40 мг/сут).
23. Пациенты, получавшие сильные индукторы CYP3A4 в течение 14 дней до начала исследуемого лечения, включая рифампин (и его аналоги) или зверобой продырявленный.
24. Пациенты, которые ранее получали агонисты CD137 или терапию блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
25. Пациенты, получавшие системные иммуностимуляторы (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

26. Пациенты, получавшие системные иммунодепрессанты (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-альфа-препараты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидающие необходимости системного иммунодепрессанты во время исследуемого лечения, за следующими исключениями:

    • Пациенты, которые получали временные низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании.
    • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон) или кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
27. Пациенты с абдоминальным или трахеопищеводным свищом, перфорацией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или внутрибрюшным абсцессом в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.

28. Пациенты с кишечной непроходимостью и/или клиническими признаками или симптомами желудочно-кишечной непроходимости, включая субокклюзионную болезнь, связанную с основным заболеванием, или потребностью в рутинной парентеральной гидратации, парентеральном питании или питании через зонд в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.

    - Пациенты с признаками/симптомами суб-/окклюзионного синдрома/кишечной непроходимости на момент постановки первоначального диагноза могут быть включены в исследование, если они получили радикальное (хирургическое) лечение для устранения симптомов.

29. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или, возможно, беременны
30. Другие пациенты, признанные исследователем или вспомогательным исследователем неподходящими для участия в данном исследовании.