Combinación de regorafenib y nivolumab en carcinoma hepatocelular irresecable (RENOBATE)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 19 años al momento de firmar el Consentimiento Informado
2. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
3. CHC confirmado histológicamente o citológicamente o diagnosticado clínicamente según los criterios de la AASLD en pacientes cirróticos. Los pacientes sin cirrosis hepática requieren confirmación histológica de CHC
4. Enfermedad metastásica o no resecable localmente avanzada que no es susceptible de tratamientos quirúrgicos y/o locorregionales curativos, o que progresó después de tratamientos quirúrgicos y/o locorregionales
5. Sin tratamiento sistémico previo para CHC
6. Al menos una lesión medible (según RECIST 1.1) confirmada por imágenes dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
7. Los pacientes que recibieron terapia local previa (p. ej., ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o ácido acético, crioablación, ultrasonido focalizado de alta intensidad, quimioembolización transarterial, embolización transarterial, etc.) son elegibles siempre que no se hayan tratado previamente otras lesiones diana. tratados con terapia local o la(s) lesión(es) objetivo dentro del campo de la terapia local han progresado posteriormente de acuerdo con RECIST 1.1.

8. Muestra de tejido tumoral previa al tratamiento (si está disponible)

   • Si se dispone de tejido tumoral, se necesitarán aproximadamente de 10 a 30 portaobjetos que contengan secciones en serie recién cortadas y sin teñir para la investigación traslacional.
   • Si el tejido tumoral no está disponible (p. ej., agotado debido a pruebas de diagnóstico anteriores), los pacientes aún son elegibles.
9. Puntuación del estado de desempeño de ECOG 0 o 1
10. Child-Pugh clase A

11. Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, a menos que se especifique lo contrario:

    • ANC ≥ 1,0 x 109/L (1000/microL) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
    • Recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/L (75 000/mciroL) sin transfusión
    • Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL): los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio.
    • AST, ALT y fosfatasa alcalina (ALP) ≥ 3 x límite superior normal (ULN)
    • Bilirrubina sérica ≥ 2 x LSN
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
    • Albúmina sérica ≥ 28 g/L (2,8 g/dL)
    • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤ 2 x LSN
    • Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+
    • Los pacientes con proteinuria ≥ 2+ en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar < 1 g de proteína en 24 horas.
12. Resolución de cualquier toxicidad aguda relacionada con el tratamiento clínicamente significativa de la terapia previa a Grado ≤ 1 antes del ingreso al estudio, con la excepción de la alopecia
13. Resultado negativo del VIH en la prueba de detección o prueba anterior realizada dentro de los 3 años

14. Estado virológico documentado de la hepatitis, según lo confirmado por la prueba de serología del VHB y el VHC.

    - Los pacientes con el virus de la hepatitis B (VHB) activo deben cumplir con lo siguiente: ADN del VHB < 500 UI/mL obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, tratamiento anti-VHB (según el estándar de atención local; p. ej., entecavir) durante un mínimo de 14 días antes del ingreso al estudio y voluntad de continuar el tratamiento durante la duración del estudio

15. Las mujeres en edad fértil (incluidas las mujeres con menopausia química o sin menstruación por otras razones médicas) #1 deben aceptar usar anticonceptivos #2 desde el momento del consentimiento informado hasta 5 meses o más después de la última dosis del producto en investigación. Además, las mujeres deben aceptar no amamantar desde el momento del consentimiento informado hasta 5 meses o más después de la última dosis del producto en investigación.
16. Los hombres deben aceptar usar el anticonceptivo n.° 2 desde el comienzo del tratamiento del estudio hasta 7 meses o más después de la última dosis del producto en investigación.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con diagnóstico de CHC fibrolamelar, CHC sarcomatoide o tipo combinado de colangiocarcinoma y CHC
2. Pacientes con antecedentes de neoplasias malignas distintas de CHC en los 3 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %), como carcinoma in situ de el cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ y cáncer de útero en estadio I
3. Pacientes con antecedentes de siembra leptomeníngea

4. Pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa.

   • Los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

     1. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible, según RECIST 1.1, que no sean metástasis del SNC.
     2. El paciente no debe tener antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal.
     3. Las lesiones metastásicas deben limitarse al cerebelo o la región supratentorial (p. ej., no al mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o la médula espinal)
     4. No debe haber evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el inicio del tratamiento del estudio.
     5. El paciente no debe someterse a radioterapia estereotáctica dentro de los 7 días, radioterapia de cerebro total dentro de los 14 días o resección neuroquirúrgica dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
     6. El paciente no debe tener un requerimiento continuo de corticosteroides para la enfermedad del SNC.
   • Se permite la terapia anticonvulsiva a una dosis estable.
   • Los pacientes asintomáticos con metástasis del SNC recién detectadas en el cribado son elegibles para el estudio después de recibir radioterapia o cirugía, sin necesidad de repetir el escáner cerebral de cribado.

5. Pacientes con antecedentes actuales de enfermedades autoinmunes o enfermedades inmunodeficientes (que incluyen, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain -Síndrome de Barré, o esclerosis múltiple) con las siguientes excepciones:

   • Los pacientes con hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles.
   • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles.

   • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

     1. La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
     2. La enfermedad debe estar bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
     3. No deben ocurrir exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.

6. Pacientes con antecedentes actuales o pasados ​​de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada (TC) de tórax de detección.

   - Los pacientes con antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis) son elegibles si se ha confirmado que la neumonitis por radiación es estable (más allá de la fase aguda) sin preocupaciones sobre la recurrencia.

7. Pacientes que hayan experimentado un ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, trombosis o tromboembolismo (embolia arterial pulmonar o trombosis venosa profunda) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio

8. Pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular incontrolable o significativa que cumplan alguno de los siguientes criterios:

   • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
   • Angina de pecho incontrolable en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
   • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la New York Heart Association en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
   • Hipertensión incontrolable a pesar del tratamiento adecuado (p. ej., presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg según un promedio de ≥ 3 lecturas de PA en ≥ 2 sesiones)
   • Arritmia que requiere tratamiento
9. Pacientes con síndrome de QT largo congénito o intervalo QT corregido >450 ms (calculado con el uso del método Fridericia) en la selección
10. Pacientes con infecciones sistémicas (incluida la tuberculosis activa) que requieren tratamiento
11. Pacientes con antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
12. Pacientes con enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
13. Pacientes que se sometieron a un procedimiento de cirugía mayor, que no sea para el diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o que se espera que necesiten un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio
14. Pacientes que han recibido radioterapia dentro de los 28 días antes del inicio, o radioterapia para metástasis óseas dentro de los 14 días antes del inicio
15. Pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de células madre o de órganos sólidos
16. Pacientes con antecedentes actuales o pasados ​​de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
17. Pacientes con várices no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado activo o alto riesgo de sangrado
18. Pacientes con ascitis moderada o severa
19. Pacientes con antecedentes de encefalopatía hepática
20. Pacientes con evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
21. Pacientes que hayan usado recientemente (dentro de los 10 días de la primera dosis del tratamiento del estudio) aspirina (> 300 mg/día) o tratamiento con dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol

22. Pacientes que han usado recientemente anticoagulantes orales o parenterales de dosis completa o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (en lugar de profilácticos)

    • Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso siempre que la actividad del agente dé como resultado un INR < 1,5 x ULN y aPTT dentro de los límites normales dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
    • Se permite el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (es decir, enoxaparina 40 mg/día).
23. Pacientes que recibieron tratamiento con inductores potentes de CYP3A4 en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluida la rifampicina (y sus análogos) o la hierba de San Juan
24. Pacientes que hayan recibido previamente agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
25. Pacientes que fueron tratados con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio

26. Pacientes que fueron tratados con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-alfa) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de tratamiento sistémico. medicación inmunosupresora durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica temporal en dosis bajas o una dosis única de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.
    • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) o corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o el asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
27. Pacientes que tuvieron fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal (GI) o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio

28. Pacientes que tuvieron obstrucción intestinal y/o signos o síntomas clínicos de obstrucción GI, incluida la enfermedad suboclusiva relacionada con la enfermedad subyacente o la necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

    - Los pacientes con signos/síntomas de síndrome suboclusivo/oclusivo/obstrucción intestinal en el momento del diagnóstico inicial pueden inscribirse si han recibido tratamiento definitivo (quirúrgico) para la resolución de los síntomas.

29. Mujeres que están embarazadas o amamantando, o posiblemente embarazadas
30. Otros pacientes considerados por el investigador o subinvestigador como inapropiados como sujetos de este estudio