Kombinasjon av Regorafenib og Nivolumab ved uoperabelt hepatocellulært karsinom (RENOBATE)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 19 år ved signering av informert samtykkeskjema
2. Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering
3. HCC som ble histologisk/cytologisk bekreftet eller klinisk diagnostisert ved AASLD-kriterier hos cirrhotiske pasienter. Pasienter uten levercirrhose krever histologisk bekreftelse av HCC
4. Lokalt avansert ikke-opererbar eller metastatisk sykdom som ikke er mottakelig for kurative kirurgiske og/eller lokoregionale terapier, eller som progredierer etter kirurgiske og/eller lokoregionale terapier
5. Ingen tidligere systemisk behandling for HCC
6. Minst én målbar (per RECIST 1.1) lesjon bekreftet ved bildebehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
7. Pasienter som har mottatt tidligere lokal terapi (f.eks. radiofrekvensablasjon, perkutan etanol- eller eddiksyreinjeksjon, kryoablasjon, høyintensitetsfokusert ultralyd, transarteriell kjemoembolisering, transarteriell embolisering osv.) er kvalifisert forutsatt at andre mållesjoner ikke har vært tidligere. behandlet med lokal terapi eller mållesjonen(e) innen lokal terapi har senere utviklet seg i samsvar med RECIST 1.1.

8. Tumorvevsprøve før behandling (hvis tilgjengelig)

   • Hvis tumorvev er tilgjengelig, vil det være nødvendig med ca. 10 til 30 objektglass som inneholder ufargede, nykuttede seriesnitt for translasjonsforskning.
   • Hvis tumorvev ikke er tilgjengelig (f.eks. utarmet på grunn av tidligere diagnostisk testing), er pasienter fortsatt kvalifisert.
9. ECOG ytelsesstatus poengsum 0 eller 1
10. Child-Pugh klasse A

11. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling, med mindre annet er spesifisert:

    • ANC ≥ 1,0 x 109/L (1000/mikroL) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
    • Blodplateantall ≥ 75 x 109/L (75 000/mciroL) uten transfusjon
    • Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL): Pasienter kan få transfusert for å oppfylle dette kriteriet.
    • AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≥ 3 x øvre normalgrense (ULN)
    • Serumbilirubin ≥ 2 x ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min (beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen)
    • Serumalbumin ≥ 28 g/L (2,8 g/dL)
    • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT ≤ 2 x ULN
    • Urinpeilestav for proteinuri < 2+
    • Pasienter som oppdages å ha ≥ 2+ proteinuri ved peilepinneurinanalyse ved baseline bør gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere < 1 g protein i løpet av 24 timer.
12. Oppløsning av enhver akutt, klinisk signifikant behandlingsrelatert toksisitet fra tidligere behandling til grad ≤ 1 før studiestart, med unntak av alopecia
13. Negativt HIV-resultat ved screeningtest eller tidligere test utført innen 3 år

14. Dokumentert virologisk status for hepatitt, bekreftet ved screening av HBV og HCV serologitest

    - Pasienter med aktivt hepatitt B-virus (HBV) må oppfylle følgende: HBV-DNA < 500 IE/ml oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling, anti-HBV-behandling (i henhold til lokal behandlingsstandard, f.eks. entecavir) for en minimum 14 dager før studiestart og vilje til å fortsette behandlingen så lenge studien varer

15. Kvinner i fertil alder (inkludert kvinner med kjemisk overgangsalder eller ingen menstruasjon av andre medisinske årsaker)#1 må godta å bruke prevensjon#2 fra tidspunktet for informert samtykke til 5 måneder eller mer etter siste dose av undersøkelsesproduktet. Kvinner må også samtykke i å ikke amme fra tidspunktet for informert samtykke til 5 måneder eller mer etter siste dose av undersøkelsesproduktet.
16. Menn må godta å bruke prevensjon #2 fra starten av studiebehandlingen til 7 måneder eller mer etter siste dose av undersøkelsesproduktet.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som er diagnostisert med fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller kombinert type kolangiokarsinom og HCC
2. Pasienter med annen malignitet i anamnesen enn HCC innen 3 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90 %), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ av livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ og stadium I livmorkreft
3. Pasienter med en historie med leptomeningeal seeding

4. Pasienter med symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende metastaser i sentralnervesystemet (CNS).

   • Asymptomatiske pasienter med behandlede CNS-lesjoner er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

     1. Pasientene må ha minst én målbar lesjon, per RECIST 1.1, annet enn CNS-metastaser
     2. Pasienten må ikke ha en historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning
     3. De metastatiske lesjonene må begrenses i lillehjernen eller supratentorial region (f.eks. ikke til midthjernen, pons, medulla eller ryggmargen)
     4. Det må ikke være tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet behandling og oppstart av studiebehandlingen
     5. Pasienten må ikke gjennomgå stereotaktisk strålebehandling innen 7 dager, helhjernestrålebehandling innen 14 dager, eller nevrokirurgisk reseksjon innen 28 dager før oppstart av studiebehandlingen
     6. Pasienten skal ikke ha løpende behov for kortikosteroider for CNS-sykdom
   • Antikonvulsiv behandling med stabil dose er tillatt.
   • Asymptomatiske pasienter med CNS-metastaser nylig oppdaget ved screening er kvalifisert for studien etter å ha mottatt strålebehandling eller kirurgi, uten behov for å gjenta screening-hjerneskanningen.

5. Pasienter med tidligere autoimmun sykdom eller immundefekt sykdom (inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoff syndrom, Wegener graninomatose, Gujöulomatose -Barré syndrom eller multippel sklerose) med følgende unntak:

   • Pasienter med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert.
   • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert.

   • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

     1. Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
     2. Sykdommen må kontrolleres godt ved baseline og krever kun kortikosteroider med lav styrke
     3. Det må ikke forekomme akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene

6. Pasienter med nåværende eller tidligere historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning.

   - Pasienter med historie med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er kvalifisert dersom strålepneumonitten er bekreftet som stabil (utover akuttfase) uten bekymringer om tilbakefall.

7. Pasienter som har opplevd et forbigående iskemisk anfall, cerebrovaskulær ulykke, trombose eller tromboemboli (lungearteriell emboli eller dyp venetrombose) innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling

8. Pasienter med en historie med ukontrollerbar eller betydelig kardiovaskulær sykdom som oppfyller noen av følgende kriterier:

   • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling
   • Ukontrollerbar angina pectoris innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling
   • New York Heart Association klasse II eller høyere kongestiv hjertesvikt innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling
   • Ukontrollerbar hypertensjon til tross for passende behandling (f.eks. systolisk blodtrykk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 90 mmHg basert på et gjennomsnitt på ≥ 3 BP-avlesninger på ≥ 2 økter)
   • Arytmi som krever behandling
9. Pasienter med medfødt langt QT-syndrom eller korrigert QT-intervall >450 ms (beregnet ved bruk av Fridericia-metoden) ved screening
10. Pasienter med systemiske infeksjoner (inkludert aktiv tuberkulose) som krever behandling
11. Pasienter med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
12. Pasienter med betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling
13. Pasienter som gjennomgikk større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling eller som forventes å trenge en større kirurgisk prosedyre under studien
14. Pasienter som har fått strålebehandling innen 28 dager før oppstart, eller strålebehandling mot skjelettmetastaser innen 14 dager før oppstart
15. Pasienter med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantasjon
16. Pasienter med nåværende eller tidligere historie med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
17. Pasienter med ubehandlede eller ufullstendig behandlede varicer med aktiv blødning eller høy risiko for blødning
18. Pasienter med moderat eller alvorlig ascites
19. Pasienter med hepatisk encefalopati i anamnesen
20. Pasienter med tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
21. Pasienter som nylig (innen 10 dager etter første dose av studiebehandlingen) hadde brukt aspirin (> 300 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol

22. Pasienter som nylig har hatt fulldose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler for terapeutisk (i motsetning til profylaktisk) formål

    • Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet av venøse tilgangsenheter er tillatt forutsatt at aktiviteten til midlet resulterer i en INR < 1,5 x ULN og aPTT innenfor normale grenser innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.
    • Profylaktisk bruk av lavmolekylært heparin (dvs. enoksaparin 40 mg/dag) er tillatt.
23. Pasienter som behandlet med sterke CYP3A4-induktorer innen 14 dager før oppstart av studiebehandling, inkludert rifampin (og dets analoger) eller johannesurt
24. Pasienter som tidligere har mottatt CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
25. Pasienter som ble behandlet med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen

26. Pasienter som ble behandlet med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-alfa-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk behandling. immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak:

    • Pasienter som fikk midlertidig, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien.
    • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), eller kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
27. Pasienter som hadde abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling

28. Pasienter som hadde tarmobstruksjon og/eller kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruksjon, inkludert subokklusiv sykdom relatert til den underliggende sykdommen eller behov for rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling

    - Pasienter med tegn/symptomer på sub-/okklusivt syndrom/intestinal obstruksjon på tidspunktet for første diagnose kan bli registrert dersom de hadde fått definitiv (kirurgisk) behandling for symptomløsning.

29. Kvinner som er gravide eller ammer, eller muligens gravide
30. Andre pasienter vurdert av etterforskeren eller underetterforskeren til å være upassende som emner i denne studien