Regorafenibin ja nivolumabin yhdistelmä ei-leikkattavassa hepatosellulaarisessa karsinoomassa (RENOBATE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 19 vuotta Ilmoitettu suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä
2. Kyky noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan
3. HCC, joka on histologisesti/sytologisesti vahvistettu tai kliinisesti diagnosoitu AASLD-kriteereillä kirroosipotilailla. Potilaat, joilla ei ole maksakirroosia, tarvitsevat histologisen vahvistuksen HCC:stä
4. Paikallisesti edennyt ei-leikkauskelpoinen tai metastaattinen sairaus, jota ei voida soveltaa parantaviin kirurgisiin ja/tai paikallisiin hoitoihin tai joka on edennyt kirurgisten ja/tai paikallisten hoitojen jälkeen
5. Ei aikaisempaa systeemistä HCC-hoitoa
6. Vähintään yksi mitattavissa oleva (per RECIST 1.1) leesio, joka on vahvistettu kuvantamisella 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
7. Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa paikallista hoitoa (esim. radiotaajuusablaatio, perkutaaninen etanoli- tai etikkahappoinjektio, kryoablaatio, korkean intensiteetin fokusoitu ultraääni, valtimoiden läpi kulkeva kemoembolisaatio, transarteriaalinen embolisaatio jne.), ovat kelvollisia edellyttäen, että muita kohdevaurioita ei ole aiemmin ollut paikallisella hoidolla hoidetut tai kohdeleesio(t) paikallisen hoidon alalla ovat myöhemmin edenneet RECIST 1.1:n mukaisesti.

8. Esikäsittelyä kasvainkudosnäyte (jos saatavilla)

   • Jos kasvainkudosta on saatavilla, noin 10–30 objektilasia, jotka sisältävät värjäämättömiä, juuri leikattuja, sarjaleikkeitä tarvitaan myöhemmin translaatiotutkimukseen.
   • Jos kasvainkudosta ei ole saatavilla (esim. se on ehtynyt aikaisemman diagnostisen testauksen vuoksi), potilaat ovat edelleen kelvollisia.
9. ECOG Performance Status -pisteet 0 tai 1
10. Child-Pugh luokka A

11. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on saatu 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista, ellei toisin mainita:

    • ANC ≥ 1,0 x 109/l (1000/mikroL) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
    • Verihiutaleiden määrä ≥ 75 x 109/l (75 000/mciroL) ilman verensiirtoa
    • Hemoglobiini ≥ 90 g/l (9 g/dl): Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi.
    • AST, ALT ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≥ 3 x normaalin yläraja (ULN)
    • Seerumin bilirubiini ≥ 2 x ULN
    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla)
    • Seerumin albumiini ≥ 28 g/l (2,8 g/dl)
    • Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR tai aPTT ≤ 2 x ULN
    • Virtsan mittatikku proteinuriaan < 2+
    • Potilaille, joilla on ≥ 2+ proteinuria mittatikku-virtsaanalyysissä lähtötilanteessa, tulee suorittaa 24 tunnin virtsankeräys, ja heidän tulee osoittaa < 1 g proteiinia 24 tunnissa.
12. Minkä tahansa akuutin, kliinisesti merkittävän hoitoon liittyvän toksisuuden ratkaiseminen aikaisemmasta hoidosta asteeseen ≤ 1 ennen tutkimukseen tuloa, lukuun ottamatta hiustenlähtöä
13. Negatiivinen HIV-tulos seulontatestissä tai aiemmin tehdyssä 3 vuoden sisällä tehdyssä testissä

14. Hepatiitin dokumentoitu virologinen tila, joka on vahvistettu HBV- ja HCV-serologisella seulontatestillä

    - Potilaiden, joilla on aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV), on täytettävä seuraavat: HBV DNA < 500 IU/ml saatu 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista, anti-HBV-hoito (paikallisen hoitostandardin mukaan, esim. entekaviiri) vähintään 14 päivää ennen tutkimukseen tuloa ja halukkuutta jatkaa hoitoa tutkimuksen ajan

15. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (mukaan lukien naiset, joilla on kemialliset vaihdevuodet tai joilla ei ole kuukautisia muista lääketieteellisistä syistä) #1 on suostuttava käyttämään ehkäisyä #2 tietoisesta suostumuksesta siihen asti, kun vähintään 5 kuukautta on kulunut viimeisestä tutkimustuotteen annoksesta. Naisten on myös suostuttava siihen, että he eivät imetä tietoisen suostumuksen antamisesta siihen asti, kun viimeisestä tutkimustuotteen annoksesta on kulunut vähintään 5 kuukautta.
16. Miesten on suostuttava käyttämään ehkäisyä nro 2 tutkimushoidon alusta aina vähintään 7 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimustuotteen annoksesta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on diagnosoitu fibrolamellaarinen HCC, sarkomatoidinen HCC tai yhdistelmä kolangiokarsinooma ja HCC
2. Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin HCC 3 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden OS-prosentti > 90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu syöpä in situ kohdunkaula, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, ductal carsinooma in situ ja I vaiheen kohtusyöpä
3. Potilaat, joilla on ollut leptomeningeaalista kylvöä

4. Potilaat, joilla on oireenmukaisia, hoitamattomia tai aktiivisesti eteneviä keskushermoston etäpesäkkeitä.

   • Oireettomat potilaat, joilla on hoidettuja keskushermostovaurioita, ovat kelvollisia, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

     1. Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST 1.1:tä kohden, muu kuin keskushermoston etäpesäkkeet
     2. Potilaalla ei saa olla kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa
     3. Metastaattisten leesioiden on rajoituttava pikkuaivoon tai supratentoriaaliseen alueeseen (esim. ei keskiaivoon, silliin, ytimeen tai selkäytimeen)
     4. Väliaikaisesta etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja tutkimushoidon aloittamisen välillä ei saa olla näyttöä
     5. Potilaalle ei saa tehdä stereotaktista sädehoitoa 7 vuorokauden sisällä, kokoaivojen sädehoitoa 14 päivän sisällä eikä neurokirurgista resektiota 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
     6. Potilaalla ei saa olla jatkuvaa tarvetta saada kortikosteroideja keskushermoston sairauteen
   • Antikonvulsanttihoito vakaalla annoksella on sallittu.
   • Oireettomat potilaat, joilla on äskettäin seulonnassa havaittuja keskushermoston etäpesäkkeitä, voivat osallistua tutkimukseen sädehoidon tai leikkauksen jälkeen, eikä seulontaaivokuvausta tarvitse toistaa.

5. Potilaat, joilla on aiemmin ollut autoimmuunisairaus tai immuunipuutosairaus (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain -Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi) seuraavin poikkeuksin:

   • Potilaat, joilla on autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia, ovat kelvollisia.
   • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, ovat kelvollisia.

   • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat eivät ole mukana), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

     1. Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
     2. Sairaus on oltava hyvin hallinnassa lähtötilanteessa, ja se vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
     3. Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka edellyttävät psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja, ei saa esiintyä viimeisten 12 kuukauden aikana.

6. Potilaat, joilla on tällä hetkellä tai aiemmin ollut idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT).

   - Potilaat, joilla on aiemmin ollut säteilykeuhkotulehdus säteilykentällä (fibroosi), ovat kelpoisia, jos säteilykeuhkotulehduksen on todettu olevan vakaa (akuutin vaiheen jälkeen) ilman huolta uusiutumisesta.

7. Potilaat, joilla on ollut ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkiertohäiriö, tromboosi tai tromboembolia (keuhkovaltimoveritulppa tai syvä laskimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

8. Potilaat, joilla on ollut hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä:

   • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
   • Hallitsematon angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
   • New York Heart Associationin luokka II tai suurempi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
   • Hallitsematon hypertensio asianmukaisesta hoidosta huolimatta (esim. systolinen verenpaine ≥150 mmHg tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg perustuen keskimäärin ≥ 3 verenpainelukemaan ≥ 2 istunnossa)
   • Hoitoa vaativa rytmihäiriö
9. Potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai korjattu QT-aika >450 ms (laskettu Fridericia-menetelmällä) seulonnassa
10. Hoitoa tarvitsevat potilaat, joilla on systeemisiä infektioita (mukaan lukien aktiivinen tuberkuloosi).
11. Potilaat, joilla on ollut hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
12. Potilaat, joilla on merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
13. Potilaat, joille on tehty suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosin vuoksi, 4 viikon kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista tai joiden odotetaan tarvitsevan laajan kirurgisen toimenpiteen tutkimuksen aikana
14. Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa 28 päivän kuluessa ennen aloittamista tai sädehoitoa luumetastaaseihin 14 päivän sisällä ennen aloittamista
15. Potilaat, joilla on aiemmin ollut allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
16. Potilaat, joilla on tällä hetkellä tai aiemmin ollut vakavia allergisia anafylaktisia reaktioita kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
17. Potilaat, joilla on hoitamattomia tai epätäydellisesti hoidettuja suonikohjuja, joilla on aktiivinen verenvuoto tai korkea verenvuotoriski
18. Potilaat, joilla on kohtalainen tai vaikea askites
19. Potilaat, joilla on ollut maksan enkefalopatia
20. Potilaat, joilla on merkkejä verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta (jos ei ole terapeuttista antikoagulaatiota)
21. Potilaat, jotka ovat käyttäneet äskettäin (10 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimusannoksesta) aspiriinia (> 300 mg/vrk) tai hoitoa dipyramidolilla, tiklopidiinilla, klopidogreelilla ja silostatsolilla

22. Potilaat, jotka ovat äskettäin käyttäneet täyden annoksen suun kautta tai parenteraalisesti annettavia antikoagulantteja tai trombolyyttisiä aineita terapeuttiseen (eikä profylaktiseen) tarkoitukseen

    • Ennaltaehkäisevä antikoagulantti laskimopääsylaitteiden avoimuuden vuoksi on sallittua, jos aineen aktiivisuus johtaa INR:ään < 1,5 x ULN ja aPTT:hen normaalirajoissa 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
    • Pienen molekyylipainon hepariinin (eli enoksapariinin 40 mg/vrk) profylaktinen käyttö on sallittua.
23. Potilaat, joita hoidettiin vahvoilla CYP3A4-indusoijilla 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien rifampiini (ja sen analogit) tai mäkikuisma
24. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet CD137-agonisteja tai immuunitarkistuspisteen salpaushoitoja, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet
25. Potilaat, joita hoidettiin systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista

26. Potilaat, joita hoidettiin systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-alfa-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen hoidon tarpeen ennakoitua immunosuppressiiviset lääkkeet tutkimushoidon aikana, seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta:

    • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet tilapäistä, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroidia varjoaineallergiaan).
    • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia) tai kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattiseen hypotensioon tai lisämunuaisten vajaatoimintaan.
27. Potilaat, joilla oli vatsan tai henkitorven fistula, maha-suolikanavan (GI) perforaatio tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

28. Potilaat, joilla on ollut suolistotukos ja/tai maha-suolikanavan tukkeuman kliinisiä merkkejä tai oireita, mukaan lukien perussairauteen liittyvä subokklusiivinen sairaus tai tarve rutiininomaiseen parenteraaliseen nesteytykseen, parenteraaliseen ravitsemukseen tai letkuruokitukseen 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

    - Potilaat, joilla on sub-/okklusiivisen oireyhtymän/suolitukoksen merkkejä/oireita alkuperäisen diagnoosin yhteydessä, voidaan ottaa mukaan, jos he ovat saaneet lopullista (kirurgista) hoitoa oireiden poistamiseksi.

29. Raskaana olevat tai imettävät tai mahdollisesti raskaana olevat naiset
30. Muut potilaat, jotka tutkija tai osatutkija on arvioinut sopimattomiksi tämän tutkimuksen kohteiksi