切除不能な肝細胞癌におけるレゴラフェニブとニボルマブの併用 (RENOBATE)

包含基準:

1. -インフォームドコンセントフォームに署名した時点で19歳以上の年齢
2. -研究者の判断で、研究プロトコルを遵守する能力
3. 肝硬変患者の組織学的/細胞学的に確認された、またはAASLD基準によって臨床的に診断されたHCC。 肝硬変のない患者には、HCCの組織学的確認が必要です
4. -根治的な外科的および/または局所的治療を受けにくい、または外科的および/または局所的治療後に進行した、局所的に進行した切除不能または転移性疾患
5. HCCに対する以前の全身療法なし
6. -少なくとも1つの測定可能な（RECIST 1.1による）病変は、研究治療の開始前28日以内に画像化によって確認されました
7. -以前に局所療法（例：高周波アブレーション、経皮エタノールまたは酢酸注射、凍結アブレーション、高強度集束超音波、経動脈的化学塞栓術、経動脈塞栓術など）を受けた患者は、他の標的病変が以前に受けていないことを条件として適格です。局所療法で治療された、または局所療法の分野内の標的病変がその後RECIST 1.1に従って進行した。

8. 治療前の腫瘍組織サンプル（利用可能な場合）

   • 腫瘍組織が利用可能な場合は、トランスレーショナル リサーチのために、その後、染色されていない、切りたての連続切片を含む約 10 ～ 30 枚のスライドが必要になります。
   • 腫瘍組織が利用できない場合（例えば、以前の診断検査のために枯渇した場合）、患者は依然として適格です。
9. ECOGパフォーマンスステータススコア0または1
10. チャイルド・ピュークラスA

11. -次の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的および末端器官機能は、特に指定されていない限り、研究治療開始前の14日以内に得られました。

    • ANC ≥ 1.0 x 109/L (1000/microL)、顆粒球コロニー刺激因子サポートなし
    • -輸血なしの血小板数≧75 x 109 / L（75,000 / mciroL）
    • ヘモグロビン ≥ 90 g/L (9 g/dL): 患者は、この基準を満たすために輸血することができます。
    • AST、ALT、およびアルカリホスファターゼ（ALP）が正常値の上限（ULN）の3倍以上
    • -血清ビリルビン≥2 x ULN
    • -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス≥50 mL /分（Cockcroft-Gault式を使用して計算）
    • 血清アルブミン ≥ 28 g/L (2.8 g/dL)
    • -抗凝固療法を受けていない患者の場合：INRまたはaPTT ≤ 2 x ULN
    • タンパク尿に対する尿ディップスティック < 2+
    • ベースラインの尿検査で尿タンパクが 2 以上であることが判明した患者は、24 時間尿を採取し、24 時間でタンパクが 1 g 未満であることを示す必要があります。
12. -以前の治療からグレード1までの急性の臨床的に重要な治療関連毒性の解決 研究登録前、脱毛症を除く
13. 3年以内に実施されたスクリーニング検査または以前の検査で陰性のHIV結果

14. -HBVおよびHCV血清検査のスクリーニングによって確認された、肝炎のウイルス学的状態の文書化

    -アクティブなB型肝炎ウイルス（HBV）の患者は、以下を満たす必要があります：研究治療開始前の14日以内に得られたHBV DNA <500 IU / mL、 -研究に参加する前の最低14日間、および研究期間中治療を継続する意欲

15. 妊娠の可能性のある女性（化学的閉経またはその他の医学的理由による月経のない女性を含む）#1は、インフォームドコンセントの時点から治験薬の最終投与後5か月以上まで避妊法#2の使用に同意する必要があります。 また、女性は、インフォームド コンセントの時点から治験薬の最終投与後 5 か月以上まで授乳しないことに同意する必要があります。
16. 男性は、研究治療の開始から治験薬の最終投与後7か月以上まで避妊＃2の使用に同意する必要があります。

除外基準:

1. 線維層状HCC、肉腫様HCC、または胆管癌とHCCの混合型と診断された患者
2. -スクリーニング前3年以内にHCC以外の悪性腫瘍の病歴を有する患者。 ただし、転移または死亡のリスクが無視できる程度の悪性腫瘍を除く（例えば、5年OS率> 90％）、適切に治療された上皮内癌など子宮頸部、非黒色腫皮膚がん、限局性前立腺がん、非浸潤性乳管がん、ステージ I 子宮がん
3. 軟髄膜播種歴のある患者

4. -症候性、未治療、または活発に進行中の中枢神経系 (CNS) 転移を有する患者。

   • 次のすべての基準が満たされている場合、CNS 病変を治療した無症候性の患者が適格です。

     1. -患者は、RECIST 1.1に従って、CNS転移以外に少なくとも1つの測定可能な病変を持っている必要があります
     2. 患者は頭蓋内出血または脊髄出血の病歴があってはなりません
     3. 転移性病変は、小脳またはテント上領域に限定する必要があります (例: 中脳、橋、髄質、または脊髄ではありません)。
     4. -CNSに向けられた治療の完了と試験治療の開始との間に中間進行の証拠があってはなりません
     5. -患者は、7日以内に定位放射線療法、14日以内に全脳放射線療法、または28日以内に神経外科的切除を受けてはなりません 研究治療の開始前
     6. -患者は、CNS疾患のためにコルチコステロイドを継続的に必要としてはなりません
   • 安定した用量での抗けいれん療法が許可されています。
   • スクリーニングで新たに検出されたCNS転移を有する無症候性の患者は、放射線療法または手術を受けた後に研究に適格であり、スクリーニング脳スキャンを繰り返す必要はありません。

5. -自己免疫疾患または免疫不全疾患の過去の病歴がある患者（重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギランを含むがこれらに限定されない） -バレー症候群、または多発性硬化症)、以下の例外:

   • -甲状腺置換ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の患者は適格です。
   • 1型糖尿病が管理されていて、インスリン療法を受けている患者は適格です。

   • 湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、次のすべての条件が満たされている場合、研究に適格です：

     1. 発疹は体表面積の 10% 未満をカバーする必要があります
     2. 疾患はベースラインで十分に制御されている必要があり、効力の低い局所コルチコステロイドのみが必要です
     3. -過去12か月以内に、ソラレンと紫外線A放射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効能または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が発生してはなりません

6. -特発性肺線維症の現在または過去の病歴、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、特発性肺炎、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングで活動性肺炎の証拠がある患者。

   ・放射線照射野に放射線肺臓炎（線維症）の既往歴があり、放射線肺臓炎が安定（急性期以降）で再発の心配がないことが確認されている患者。

7. 治験開始前6ヶ月以内に一過性脳虚血発作、脳血管障害、血栓症、血栓塞栓症（肺動脈塞栓症または深部静脈血栓症）を発症した患者

8. -制御不能または重大な心血管疾患の病歴があり、次の基準のいずれかを満たす患者：

   • -研究治療の開始前6か月以内の心筋梗塞
   • -研究治療開始前の6か月以内の制御不能な狭心症
   • -ニューヨーク心臓協会クラスII以上のうっ血性心不全 研究治療開始前の6か月以内
   • -適切な治療にもかかわらず制御不能な高血圧（例、収縮期血圧≥150 mmHgまたは拡張期血圧> 90 mmHg ≥ 2回のセッションでの3回以上の血圧測定値の平均に基づく）
   • 治療が必要な不整脈
9. -スクリーニング時に先天性QT延長症候群または補正QT間隔が450ミリ秒を超える患者（フリデリシア法を使用して計算）
10. -治療を必要とする全身感染症（活動性結核を含む）の患者
11. 高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴のある患者
12. -重大な血管疾患（例えば、外科的修復を必要とする大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症）の患者 研究治療の開始前の6か月以内
13. -診断以外の主要な外科的処置を受けた患者 研究治療の開始前の4週間以内、または研究中に主要な外科的処置が必要になると予想される患者
14. 開始前28日以内に放射線治療を受けた患者、または開始前14日以内に骨転移に対する放射線治療を受けた患者
15. 同種幹細胞または固形臓器移植の既往歴のある患者
16. -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の現在または過去の病歴がある患者
17. -未治療または不完全に治療された静脈瘤の患者で、出血が活発であるか、出血のリスクが高い
18. 中等度または重度の腹水の患者
19. 肝性脳症の既往歴のある患者
20. -出血素因または重大な凝固障害の証拠がある患者（治療的抗凝固療法がない場合）
21. -最近（研究治療の最初の投与から10日以内）にアスピリン（> 300 mg /日）を使用した患者、またはジピラミドール、チクロピジン、クロピドグレル、およびシロスタゾールによる治療

22. -最近、全用量の経口または非経口抗凝固薬または血栓溶解薬を治療（予防ではなく）目的で使用した患者

    • 静脈アクセスデバイスの開存性に対する予防的抗凝固療法は、エージェントの活動がINR <1.5 x ULNおよび試験治療開始前の14日以内の正常範囲内のaPTTをもたらす場合に許可されます。
    • 低分子量ヘパリンの予防的使用 (すなわち、エノキサパリン 40 mg/日) は許可されます。
23. -リファンピン（およびその類似体）またはセントジョーンズワートを含む、研究治療の開始前14日以内に強力なCYP3A4誘導剤で治療した患者
24. 抗CTLA-4、抗PD-1、および抗PD-L1治療用抗体を含む、CD137アゴニストまたは免疫チェックポイント遮断療法を以前に受けた患者
25. -全身性免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン2 [IL-2]を含むが、これらに限定されない）で治療された患者 4週間以内または薬物の5半減期（いずれか長い方）開始前の研究治療

26. -全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗TNF-α薬を含むがこれらに限定されない）で治療された患者 研究治療の開始前、または全身の必要性が予想される2週間以内以下の例外を除いて、研究治療中の免疫抑制薬：

    • -一時的な低用量の全身免疫抑制薬または全身免疫抑制薬の1回のパルス投与（例：造影剤アレルギーのための48時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、研究に適格です。
    • ミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドを投与された患者は、研究の対象となります。
27. -腹部または気管食道瘻、胃腸（GI）穿孔、または腹腔内膿瘍があった患者 研究治療開始前の6か月以内

28. -腸閉塞および/またはGI閉塞の臨床的徴候または症状があった患者 根底にある疾患に関連する亜閉塞性疾患または定期的な非経口水分補給、非経口栄養、または試験治療開始前の6か月以内の経管栄養の必要性を含む

    -初期診断時に亜/閉塞症候群/腸閉塞の徴候/症状がある患者は、症状の解決のために決定的な（外科的）治療を受けた場合、登録することができます。

29. 妊娠中または授乳中、または妊娠している可能性のある女性
30. その他、研究責任者または研究分担者が本研究の対象として不適当と判断した患者