Kombination av Regorafenib och Nivolumab vid inoperabelt hepatocellulärt karcinom (RENOBATE)

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 19 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke
2. Förmåga att följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning
3. HCC som har bekräftats histologiskt/cytologiskt eller kliniskt diagnostiserats av AASLD-kriterier hos cirrospatienter. Patienter utan levercirros kräver histologisk bekräftelse av HCC
4. Lokalt avancerad inopererbar eller metastaserande sjukdom som inte är mottaglig för botande kirurgiska och/eller lokoregionala terapier, eller som utvecklats efter kirurgiska och/eller lokoregionala terapier
5. Ingen tidigare systemisk behandling för HCC
6. Minst en mätbar (per RECIST 1.1) lesion bekräftad genom bildbehandling inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
7. Patienter som tidigare fått lokal terapi (t.ex. radiofrekvensablation, perkutan etanol- eller ättiksyrainjektion, kryoablation, högintensivt fokuserat ultraljud, transarteriell kemoembolisering, transarteriell embolisering, etc.) är berättigade förutsatt att andra målskador inte har varit tidigare behandlade med lokal terapi eller målskadan(er) inom området för lokal terapi har därefter utvecklats i enlighet med RECIST 1.1.

8. Tumörvävnadsprov för förbehandling (om tillgängligt)

   • Om tumörvävnad är tillgänglig kommer cirka 10 till 30 objektglas som innehåller ofärgade, nyskurna seriesnitt att krävas senare för translationell forskning.
   • Om tumörvävnad inte är tillgänglig (t.ex. uttömd på grund av tidigare diagnostisk testning), är patienter fortfarande berättigade.
9. ECOG Performance Status poäng 0 eller 1
10. Child-Pugh klass A

11. Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, definierad av följande laboratorietestresultat, erhållna inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, om inte annat anges:

    • ANC ≥ 1,0 x 109/L (1000/mikroL) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
    • Trombocytantal ≥ 75 x 109/L (75 000/mciroL) utan transfusion
    • Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL): Patienter kan få transfusion för att uppfylla detta kriterium.
    • AST, ALAT och alkaliskt fosfatas (ALP) ≥ 3 x övre normalgräns (ULN)
    • Serumbilirubin ≥ 2 x ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gaults formel)
    • Serumalbumin ≥ 28 g/L (2,8 g/dL)
    • För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 2 x ULN
    • Urinsticka för proteinuri < 2+
    • Patienter som upptäckts ha ≥ 2+ proteinuri vid mätsticksurinanalys vid baslinjen bör genomgå en 24-timmars urinuppsamling och måste visa < 1 g protein inom 24 timmar.
12. Upplösning av akut, kliniskt signifikant behandlingsrelaterad toxicitet från tidigare behandling till grad ≤ 1 före studiestart, med undantag för alopeci
13. Negativt HIV-resultat vid screeningtest eller tidigare test utfört inom 3 år

14. Dokumenterad virologistatus för hepatit, bekräftad genom screening av HBV- och HCV-serologitest

    - Patienter med aktivt hepatit B-virus (HBV) måste uppfylla följande: HBV-DNA < 500 IE/ml erhållet inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling, anti-HBV-behandling (enligt lokal vårdstandard, t.ex. entecavir) för en minst 14 dagar före studiestart och villighet att fortsätta behandlingen under hela studiens längd

15. Kvinnor i fertil ålder (inklusive kvinnor med kemisk klimakteriet eller ingen menstruation av andra medicinska skäl) #1 måste gå med på att använda preventivmedel #2 från tidpunkten för informerat samtycke till 5 månader eller mer efter den sista dosen av prövningsprodukten. Kvinnor måste också gå med på att inte amma från tidpunkten för informerat samtycke till 5 månader eller mer efter den sista dosen av prövningsprodukten.
16. Män måste gå med på att använda preventivmedel #2 från början av studiebehandlingen till 7 månader eller mer efter den sista dosen av prövningsprodukten.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som diagnostiserats med fibrolamellär HCC, sarcomatoid HCC eller kombinerad typ av kolangiokarcinom och HCC
2. Patienter med annan malignitet i anamnesen än HCC inom 3 år före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens > 90 %), såsom adekvat behandlat karcinom in situ av livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, ductal carcinoma in situ och stadium I livmodercancer
3. Patienter med en historia av leptomeningeal seedning

4. Patienter med symtomatiska, obehandlade eller aktivt framskridande metastaser i centrala nervsystemet (CNS).

   • Asymtomatiska patienter med behandlade CNS-lesioner är berättigade, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

     1. Patienterna måste ha minst en mätbar lesion, per RECIST 1.1, förutom CNS-metastaser
     2. Patienten får inte ha en historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning
     3. De metastaserande lesionerna måste begränsas i lillhjärnan eller supratentoriell region (t.ex. inte till mellanhjärnan, pons, märg eller ryggmärg)
     4. Det får inte finnas några tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och påbörjande av studiebehandlingen
     5. Patienten får inte genomgå stereotaktisk strålbehandling inom 7 dagar, strålbehandling av hela hjärnan inom 14 dagar eller neurokirurgisk resektion inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
     6. Patienten får inte ha pågående behov av kortikosteroider för CNS-sjukdom
   • Antikonvulsiv behandling i en stabil dos är tillåten.
   • Asymtomatiska patienter med CNS-metastaser som nyligen upptäckts vid screening är kvalificerade för studien efter att ha fått strålbehandling eller kirurgi, utan att behöva upprepa screeningen av hjärnskanningen.

5. Patienter med tidigare autoimmun sjukdom eller immunbristsjukdom (inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipid antikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Sjuka granulomatosis -Barrés syndrom eller multipel skleros) med följande undantag:

   • Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos som får sköldkörtelersättningshormon är berättigade.
   • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som har en insulinkur är berättigade.

   • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

     1. Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan
     2. Sjukdomen måste vara väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
     3. Det får inte förekomma några akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna

6. Patienter med nuvarande eller tidigare historia av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet.

   - Patienter med anamnes på strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är berättigade om strålningspneumoniten har bekräftats som stabil (bortom den akuta fasen) utan några farhågor om återfall.

7. Patienter som har upplevt en övergående ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka, trombos eller tromboembolism (pulmonell arteriell emboli eller djup ventrombos) inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjades

8. Patienter med en historia av okontrollerbar eller betydande kardiovaskulär sjukdom som uppfyller något av följande kriterier:

   • Hjärtinfarkt inom 6 månader före påbörjad studiebehandling
   • Okontrollerbar angina pectoris inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas
   • New York Heart Association klass II eller högre kronisk hjärtsvikt inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas
   • Okontrollerbar hypertoni trots lämplig behandling (t.ex. systoliskt blodtryck ≥150 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg baserat på ett genomsnitt av ≥ 3 BP-avläsningar på ≥ 2 sessioner)
   • Arytmi som kräver behandling
9. Patienter med medfött långt QT-syndrom eller korrigerat QT-intervall >450 ms (beräknat med användning av Fridericia-metoden) vid screening
10. Patienter med systemiska infektioner (inklusive aktiv tuberkulos) som kräver behandling
11. Patienter med anamnes på hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati
12. Patienter med signifikant kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas
13. Patienter som genomgick ett större kirurgiskt ingrepp, annat än för diagnos, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades eller som förväntas behöva ett större kirurgiskt ingrepp under studien
14. Patienter som har fått strålbehandling inom 28 dagar före initiering, eller strålbehandling mot skelettmetastaser inom 14 dagar före initiering
15. Patienter med tidigare anamnes på allogen stamcells- eller solida organtransplantation
16. Patienter med nuvarande eller tidigare historia av allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
17. Patienter med obehandlade eller ofullständigt behandlade varicer med aktiv blödning eller hög risk för blödning
18. Patienter med måttlig eller svår ascites
19. Patienter med leverencefalopati i anamnesen
20. Patienter med tecken på blödningsdiates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
21. Patienter som nyligen (inom 10 dagar efter första dosen av studiebehandlingen) hade använt acetylsalicylsyra (> 300 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel och cilostazol

22. Patienter som nyligen använt fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel i terapeutiskt (i motsats till profylaktiskt) syfte

    • Profylaktisk antikoagulering för öppenhet hos anordningar för venös åtkomst är tillåten förutsatt att medlets aktivitet resulterar i en INR < 1,5 x ULN och aPTT inom normala gränser inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
    • Profylaktisk användning av lågmolekylärt heparin (d.v.s. enoxaparin 40 mg/dag) är tillåten.
23. Patienter som behandlades med starka CYP3A4-inducerare inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjades, inklusive rifampin (och dess analoger) eller johannesört
24. Patienter som tidigare har fått CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadbehandlingar, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar
25. Patienter som behandlades med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjades

26. Patienter som behandlades med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-alfa-medel) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjades, eller förväntan om behov av systemisk behandling. immunsuppressiv medicin under studiebehandlingen, med följande undantag:

    • Patienter som fått tillfälliga, systemiska immunsuppressiva läkemedel i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi) är berättigade till studien.
    • Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), eller kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
27. Patienter som hade abdominal eller trakeesofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjades

28. Patienter som hade tarmobstruktion och/eller kliniska tecken eller symtom på GI-obstruktion inklusive subocklusiv sjukdom relaterad till den underliggande sjukdomen eller krav på rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjades

    - Patienter med tecken/symtom på sub-/ocklusivt syndrom/tarmobstruktion vid tidpunkten för initial diagnos kan inkluderas om de hade fått definitiv (kirurgisk) behandling för symtomlösning.

29. Kvinnor som är gravida eller ammar, eller möjligen gravida
30. Andra patienter som av utredaren eller underutredaren bedöms vara olämpliga som föremål för denna studie