Combinatie van regorafenib en nivolumab bij inoperabel hepatocellulair carcinoom (RENOBATE)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 19 jaar op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming
2. Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker
3. HCC dat histologisch/cytologisch werd bevestigd of klinisch werd gediagnosticeerd door AASLD-criteria bij patiënten met cirrose. Patiënten zonder levercirrose hebben histologische bevestiging van HCC nodig
4. Lokaal gevorderde inoperabele of gemetastaseerde ziekte die niet vatbaar is voor curatieve chirurgische en/of locoregionale therapieën, of die verergerde na chirurgische en/of locoregionale therapieën
5. Geen eerdere systemische therapie voor HCC
6. Ten minste één meetbare (volgens RECIST 1.1) laesie zoals bevestigd door beeldvorming binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
7. Patiënten die eerder lokale therapie hebben ondergaan (bijv. radiofrequente ablatie, percutane ethanol- of azijnzuurinjectie, cryoablatie, gefocusseerde echografie met hoge intensiteit, transarteriële chemo-embolisatie, transarteriële embolisatie, enz.) komen in aanmerking op voorwaarde dat andere doellaesie(s) niet eerder zijn behandeld. behandeld met lokale therapie of de doellaesie(s) binnen het gebied van lokale therapie zijn vervolgens gevorderd in overeenstemming met RECIST 1.1.

8. Tumorweefselmonster voor de behandeling (indien beschikbaar)

   • Als er tumorweefsel beschikbaar is, zijn vervolgens ongeveer 10 tot 30 objectglaasjes met ongekleurde, vers gesneden seriële coupes nodig voor translationeel onderzoek.
   • Als er geen tumorweefsel beschikbaar is (bijvoorbeeld uitgeput door eerdere diagnostische tests), komen patiënten nog steeds in aanmerking.
9. ECOG Prestatiestatusscore 0 of 1
10. Kind-Pugh klasse A

11. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, tenzij anders aangegeven:

    • ANC ≥ 1,0 x 109/l (1000/microl) zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 109/l (75.000/mcirol) zonder transfusie
    • Hemoglobine ≥ 90 g/L (9 g/dL): Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen.
    • ASAT, ALAT en alkalische fosfatase (ALP) ≥ 3 x bovengrens van normaal (ULN)
    • Serumbilirubine ≥ 2 x ULN
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min (berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault)
    • Serumalbumine ≥ 28 g/L (2,8 g/dL)
    • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of aPTT ≤ 2 x ULN
    • Urinepeilstok voor proteïnurie < 2+
    • Patiënten waarvan is vastgesteld dat ze ≥ 2+ proteïnurie hebben bij urineonderzoek met een dipstick bij baseline, moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten binnen 24 uur < 1 g eiwit aantonen.
12. Verdwijning van elke acute, klinisch significante behandelingsgerelateerde toxiciteit van eerdere therapie tot graad ≤ 1 voorafgaand aan deelname aan de studie, met uitzondering van alopecia
13. Negatief hiv-resultaat bij screeningstest of eerder getest binnen 3 jaar

14. Gedocumenteerde virologische status van hepatitis, zoals bevestigd door screening op HBV en HCV-serologietest

    - Patiënten met actief hepatitis B-virus (HBV) moeten aan de volgende voorwaarden voldoen: HBV DNA < 500 IE/ml verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, anti-HBV-behandeling (volgens lokale zorgstandaard; bijv. entecavir) voor een minimaal 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie en bereidheid om de behandeling voort te zetten gedurende de duur van de studie

15. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (inclusief vrouwen met een chemische menopauze of geen menstruatie om andere medische redenen)#1 moeten ermee instemmen anticonceptie#2 te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 5 maanden of langer na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Vrouwen moeten er ook mee instemmen geen borstvoeding te geven vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 5 maanden of langer na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
16. Mannen moeten ermee instemmen anticonceptie #2 te gebruiken vanaf het begin van de studiebehandeling tot 7 maanden of langer na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten bij wie de diagnose fibrolamellair HCC, sarcomatoïde HCC of gecombineerd type cholangiocarcinoom en HCC is gesteld
2. Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit dan HCC binnen 3 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ en stadium I baarmoederkanker
3. Patiënten met een voorgeschiedenis van leptomeningeale seeding

4. Patiënten met symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).

   • Asymptomatische patiënten met behandelde CZS-laesies komen in aanmerking, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

     1. De patiënten moeten ten minste één meetbare laesie hebben, volgens RECIST 1.1, anders dan CZS-metastasen
     2. De patiënt mag geen voorgeschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding hebben
     3. De metastatische laesies moeten beperkt zijn tot het cerebellum of het supratentoriale gebied (bijv. niet tot de middenhersenen, pons, medulla of ruggenmerg)
     4. Er mag geen bewijs zijn van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de start van de onderzoeksbehandeling
     5. De patiënt mag geen stereotactische radiotherapie ondergaan binnen 7 dagen, radiotherapie van de gehele hersenen binnen 14 dagen of neurochirurgische resectie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
     6. De patiënt mag geen aanhoudende behoefte hebben aan corticosteroïden voor CZS-ziekte
   • Anticonvulsieve therapie met een stabiele dosis is toegestaan.
   • Asymptomatische patiënten met CZS-metastasen die nieuw zijn ontdekt bij screening komen in aanmerking voor de studie na radiotherapie of chirurgie, zonder dat de screening hersenscan hoeft te worden herhaald.

5. Patiënten met huidige of vroegere voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immunodeficiënte ziekte (inclusief, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, Guillain -Barré-syndroom of multiple sclerose) met de volgende uitzonderingen:

   • Patiënten met auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking.
   • Patiënten met gereguleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking.

   • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

     1. Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
     2. De ziekte moet bij aanvang goed onder controle zijn en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
     3. Er mogen geen acute exacerbaties optreden van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden

6. Patiënten met huidige of vroegere voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening met computertomografie (CT-scan) van de borstkas.

   - Patiënten met een voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) komen in aanmerking als is bevestigd dat de bestralingspneumonitis stabiel is (voorbij de acute fase) zonder enige bezorgdheid over herhaling.

7. Patiënten die een voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident, trombose of trombo-embolie (pulmonaire arteriële embolie of diepe veneuze trombose) hebben doorgemaakt binnen 6 maanden vóór aanvang van de studiebehandeling

8. Patiënten met een voorgeschiedenis van oncontroleerbare of significante cardiovasculaire aandoeningen die aan een van de volgende criteria voldoen:

   • Myocardinfarct binnen 6 maanden voor aanvang van de studiebehandeling
   • Oncontroleerbare angina pectoris binnen 6 maanden voor aanvang van de studiebehandeling
   • New York Heart Association Klasse II of hoger congestief hartfalen binnen 6 maanden voor aanvang van de studiebehandeling
   • Onbeheersbare hypertensie ondanks passende behandeling (bijv. systolische bloeddruk ≥150 mmHg of diastolische bloeddruk > 90 mmHg op basis van een gemiddelde van ≥ 3 bloeddrukmetingen op ≥ 2 sessies)
   • Aritmie die behandeling vereist
9. Patiënten met congenitaal lang QT-syndroom of gecorrigeerd QT-interval >450 ms (berekend met gebruik van de Fridericia-methode) bij screening
10. Patiënten met systemische infecties (waaronder actieve tuberculose) die behandeling nodig hebben
11. Patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
12. Patiënten met een significante vasculaire aandoening (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
13. Patiënten die een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling of die naar verwachting een grote chirurgische ingreep nodig zullen hebben tijdens de studie
14. Patiënten die binnen 28 dagen voor aanvang bestraald zijn of binnen 14 dagen voor aanvang bestraald zijn op botmetastasen
15. Patiënten met een voorgeschiedenis van allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
16. Patiënten met een huidige of vroegere geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
17. Patiënten met onbehandelde of onvolledig behandelde varices met actieve bloeding of een hoog risico op bloeding
18. Patiënten met matige of ernstige ascites
19. Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie
20. Patiënten met bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
21. Patiënten die recent (binnen 10 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling) aspirine (> 300 mg/dag) of een behandeling met dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol hebben gebruikt

22. Patiënten die recent een volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica hebben gebruikt voor therapeutische (in tegenstelling tot profylactische) doeleinden

    • Profylactische antistolling voor de doorgankelijkheid van hulpmiddelen voor veneuze toegang is toegestaan ​​op voorwaarde dat de activiteit van het middel resulteert in een INR < 1,5 x ULN en aPTT binnen normale grenzen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
    • Profylactisch gebruik van laagmoleculaire heparine (d.w.z. enoxaparine 40 mg/dag) is toegestaan.
23. Patiënten die behandeld werden met sterke CYP3A4-inductoren binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, waaronder rifampicine (en zijn analogen) of sint-janskruid
24. Patiënten die eerder CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën hebben gekregen, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen
25. Patiënten die werden behandeld met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling

26. Patiënten die werden behandeld met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-alfa-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of anticiperend op de noodzaak van systemische immunosuppressiva tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten die tijdelijke, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor de studie.
    • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) kregen, of corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie, komen in aanmerking voor de studie.
27. Patiënten met abdominale of tracheo-oesofageale fistel, gastro-intestinale (GI) perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling

28. Patiënten met darmobstructie en/of klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie, waaronder subocclusieve ziekte gerelateerd aan de onderliggende ziekte of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling

    - Patiënten met tekenen/symptomen van sub-/occlusief syndroom/darmobstructie ten tijde van de initiële diagnose kunnen worden ingeschreven als ze een definitieve (chirurgische) behandeling hebben ondergaan om de symptomen te verhelpen.

29. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mogelijk zwanger zijn
30. Andere patiënten die door de onderzoeker of subonderzoeker als ongeschikt worden beschouwd als onderwerp van dit onderzoek