卡介苗失败后膀胱内电动丝裂霉素

参加者

纳入标准：

• 膀胱内 BCG 失败后尿路上皮高危 NMIBC（高级别 Ta、T1 和/或原位癌）患者；
• 足够的骨髓储备；
• 肾功能正常；
• 肝功能正常；
• Karnofsky 性能评分为 50 至 100。

排除标准：

• 膀胱非尿路上皮癌；
• 已知对 MMC 过敏；
• 既往或同时患有上尿路和/或尿道尿路上皮癌；
• 膀胱容量小于 200 mL；
• 未经治疗的尿路感染；
• 严重的全身感染（即败血症）；
• 阻止内窥镜手术和导尿术的尿道狭窄；
• 其他同步化疗、放疗和生物反应调节剂治疗；
• EMDA MMC 开始后 5 年内的其他恶性疾病（充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌除外）；
• 怀孕;
• 排除研究参与的心理、家庭、社会学或地理因素。

每个参与中心的机构审查委员会批准了研究设计。 所有登记的患者都将签署一份由机构审查委员会批准的知情同意书，其中提供治疗的详细信息。

卡介苗失败

BCG患者失败的定义已被提出如下：

1. 由于持续或快速复发的肿瘤，在初始 BCG 治疗后 6 个月未能达到无病状态且在 3 个月时维持或再次治疗的 BCG 难治性疾病；
2. 诱导周期后 3 个月内复发或持续存在的 BCG 耐药性疾病；
3. 当患者无病 6 个月后疾病复发时，BCG 复发性疾病；
4. BCG 不耐受疾病是指由于严重的不良事件或症状不耐受而需要停止进一步的 BCG 治疗而导致疾病在给予不足疗程后复发。 13 研究设计 患者将接受：上尿路成像、膀胱和上尿路的尿细胞学检查；膀胱和前列腺尿道的随机冷杯活检，即看似健康的尿路上皮和可疑区域的取样；对内窥镜下可见的所有膀胱肿瘤进行完全经尿道切除术 (TUR)，确保切除样本中包含肌肉。 所有患者将在 4-5 周后接受 TUR 重新分期。 所有临床评估员都接受了上述程序的充分培训，并且没有使用任何方法来提高测量质量。 病理学家将检查肿瘤和膀胱的所有活检样本的分期和等级。 肿瘤分期根据国际抗癌联盟1997年TNM分类，肿瘤分级根据1973年WHO分类定义。

治疗时间表 所有患者将在重新分期 TUR 后 2-3 周开始以每周为间隔开始诱导 6 次膀胱内治疗的 EMDA/MMC。 膀胱内 EMDA MMC 由电池供电的发电机提供受控电流，该电流在集成到特定经尿道导管中的主动膀胱内电极和下腹部皮肤上的分散接地电极之间传递（Physion srl，Mirandola，意大利）。 患者在治疗前一晚、治疗当天早晨和丝裂霉素治疗前 2 小时限制液体摄入并摄入 2 g 碳酸氢钠。 通过电极-经尿道-导管排空膀胱，并通过重力将溶解在100mL水中的40mg丝裂霉素灌注到膀胱内并在膀胱中保留30分钟，同时在外部给予20mA持续30分钟的脉冲电流。 将两个分散的阴极电极放置在已经用酒精脱脂的下腹部皮肤上。 然后排空膀胱并移除导管。

治疗后 3 个月无病的患者计划每月接受 BCG 输注，持续 10 个月。 维持治疗给予与初始分配治疗相同的剂量和输注方法。 通过腹部超声检查、膀胱镜检查和尿液细胞学评估对治疗的反应。 对于治疗后 3 个月无疾病的患者，这些评估在前 3 年每 3 个月进行一次，此后每 6 个月进行一次。 原位癌患者在 3 个月和 6 个月时接受腹部超声检查、膀胱镜检查、尿液细胞学检查和随机膀胱活检。 如果膀胱细胞学对癌细胞呈阳性但膀胱镜检查未见病变，则进行上尿路细胞学检查以及膀胱和前列腺尿道的随机活检。 如果在 3 个月的随访中，原位癌持续存在或浅表肿瘤复发（即 pTa 期肿瘤局限于尿路上皮或 pT1 期肿瘤侵犯固有层），则患者接受多次随机活检取样和 TUR所有膀胱肿瘤在内窥镜检查中可见，并接受了第二个疗程的介入治疗。

在第二个疗程开始后 3 个月重复进行膀胱镜检查、活组织检查和尿液细胞学检查。 第2个疗程后无病的患者接受全疗程每月维持滴注（即10滴电动丝裂霉素1次）。

患者因第二次复发、原位癌持续存在、上泌尿道或前列腺尿道癌发展、进展为肌肉浸润性疾病（即 pT2 期或更晚期）或关于转移的发展。 进一步的治疗由当地调查人员自行决定。

毒性 副作用分为局部、全身或过敏。 局部毒性被定义为培养证实的细菌性膀胱炎、药物诱导的（化学）膀胱炎和其他局部影响。 全身性副作用定义为发烧超过 38C、全身不适和疲劳。 皮疹被认为是过敏反应。 治疗医师对副作用的严重程度进行分类，随后决定继续、延迟或放弃治疗。

患者随访。 仅当有可疑细胞学发现或膀胱镜检查提示时，才通过膀胱镜检查、尿细胞学检查和/或活组织检查评估对治疗的反应。 在无病病例中，每 3 个月重复一次膀胱镜检查和尿液细胞学检查，持续 2 年，每 6 个月间隔一次，持续 3 年，此后每年重复一次。

患者评估 没有原位癌的 pTa 和 pT1 期肿瘤患者被归类为无病患者，因此进行预防性治疗；对原位癌患者进行治疗，将反应评分为无反应或完全反应。 完全反应定义为原位癌完全消失，如正常细胞学、膀胱镜检查和随机膀胱活检所证明的那样。

主要终点是无原位癌患者的无病间隔期和治疗后无病原位癌患者的无病间隔时间——即从入组到第一次膀胱镜检查发现复发的时间。 原位癌患者治疗3个月仍未完全缓解者视为复发，无需随访。 次要终点是进展时间、总生存期和疾病特异性生存期。 进展时间定义为从随机化到通过 TUR 样本或活检样本的病理评估记录的肌肉侵袭性疾病发作的时间。 总生存期定义为从入组到因任何原因死亡的时间；疾病特异性存活时间为从入组到膀胱癌死亡的时间。 没有复发或进展的患者在最后一次膀胱镜检查时被删失，那些失访的患者在已知的最后生存日被删失。

统计分析 所有分析均按意向治疗进行。 使用 Kaplan-Meier 方法估计首次复发时间、进展时间、总生存期和疾病特异性生存期。 比较是通过使用对数秩检验来估计的。 所有测试都是双侧的，p<0·05被认为是显着的。 研究人员将使用比例风险回归计算具有 95% CI 的风险比。