Intravesikal elektromotorisk mitomycin etter Bacillus Calmette-Guérin-svikt

Deltakere

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med urotelial høyrisiko NMIBC (høygradsstadium Ta, T1 og/eller karsinom in situ) etter intravesikal BCG-svikt;
• tilstrekkelig benmargsreserve;
• normal nyrefunksjon;
• normal leverfunksjon;
• Karnofsky ytelsesscore på 50 til 100.

Ekskluderingskriterier:

• ikke-uroteliale karsinomer i blæren;
• kjent allergi mot MMC;
• tidligere eller samtidig urotelialt karsinom i øvre urinveier og urinrør, eller begge deler;
• blærekapasitet mindre enn 200 ml;
• ubehandlet urinveisinfeksjon;
• alvorlig systemisk infeksjon (dvs. sepsis);
• urethrale strikturer som ville forhindre endoskopiske prosedyrer og kateterisering;
• annen samtidig kjemoterapi, strålebehandling og behandling med biologiske responsmodifikatorer;
• andre ondartede sykdommer innen 5 år etter oppstart av EMDA MMC (unntatt tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhalskreft);
• svangerskap;
• psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske faktorer som vil utelukke studiedeltakelse.

De institusjonelle vurderingskomiteene ved hvert deltakende senter godkjente studiedesignet. alle registrerte pasienter vil signere et informert samtykkeskjema, godkjent av de institusjonelle vurderingskomiteene, som gir detaljer om behandlinger.

BCG-feil

Definisjonen av BCG-svikt hos pasienter er foreslått som følger:

1. BCG-refraktær sykdom når det ikke er mulig å oppnå en sykdomsfri tilstand 6 måneder etter initial BCG-behandling med enten vedlikehold eller gjenbehandling etter 3 måneder på grunn av vedvarende eller raskt tilbakevendende tumor;
2. BCG-resistent sykdom når det er tilbakefall eller vedvarende 3 måneder etter en induksjonssyklus;
3. BCG-residiverende sykdom når sykdommen kommer tilbake etter at pasienten har vært sykdomsfri i 6 måneder;
4. BCG-intolerant sykdom når sykdommen gjentar seg etter administrering av et mindre enn tilstrekkelig behandlingsforløp på grunn av en alvorlig bivirkning eller symptomatisk intoleranse som krever seponering av ytterligere BCG-behandling.13 Studiedesign Pasientene skal gjennomgå: avbildning av øvre urinveier, urincytologi i blæren og øvre urinveier; tilfeldige kaldbeger-biopsier av blæren og urinrøret i prostata, dvs. prøvetaking av tilsynelatende sunt urothelium og mistenkelige områder; og fullstendig transurethral reseksjon (TUR) av all blæretumor som er synlig ved endoskopi, noe som sikrer at muskler ble inkludert i resekerte prøver. Alle pasienter vil gjennomgå re-stadie TUR 4-5 uker senere. Alle kliniske bedømmere er tilstrekkelig opplært i prosedyrene ovenfor, og ingen metoder brukes for å forbedre kvaliteten på målingene. Alle biopsiprøver av svulst og blære vil bli gjennomgått av en patolog for stadium og grad. Tumorstadiet er klassifisert i henhold til TNM-klassifiseringen fra 1997 til International Union Against Cancer, og tumorgraden ble definert i henhold til WHO-klassifiseringen fra 1973.

Behandlingsplan Alle pasienter vil starte induksjon EMDA/MMC med 6 intravesikale behandlinger med ukentlige intervaller som starter 2-3 uker etter re-stadie av TUR. Intravesikal EMDA MMC gis av en batteridrevet generator som leverer en kontrollert elektrisk strøm som passerer mellom den aktive intravesikale elektroden integrert i et spesifikt transurethralt kateter og dispersive jordelektroder på huden i nedre del av magen (Physion srl, Mirandola, Italia). Pasienter settes på væskerestriksjon og 2 g inntatt natriumbikarbonat natten før behandling, morgenen for behandling og 2 timer før behandling med mitomycin. Blæren tømmes gjennom elektrode-transurethral-kateteret og 40 mg mitomycin oppløst i 100 ml vann ble infundert intravesikalt ved hjelp av tyngdekraften og holdt tilbake i blæren i 30 minutter, mens 20 mA i 30 minutter ble gitt eksternt. To dispersive katodeelektroder ble plassert på nedre del av magehuden som var blitt avfettet med alkohol. Blæren ble deretter tømt og kateteret fjernet.

Pasienter som var sykdomsfrie 3 måneder etter behandling var planlagt å få månedlige infusjoner av BCG i 10 måneder. Vedlikeholdsbehandling ble gitt til samme dose og infusjonsmetoder som initial tildelt behandling. Respons på behandling ble vurdert med abdominal ultrasonografi, cystoskopi og urincytologi. Hos pasienter som var fri for sykdom 3 måneder etter behandling, ble disse vurderingene gjort hver 3. måned i løpet av de første 3 årene og hver 6. måned deretter. Pasienter med karsinom in situ gjennomgikk abdominal ultrasonografi, cystoskopi, urincytologi og tilfeldige blærebiopsier etter 3 måneder og 6 måneder. Hvis blærecytologi var positiv for kreftceller, men ingen lesjoner var synlige ved cystoskopi, ble cytologi av de øvre urinveiene og tilfeldige biopsier av blæren og prostataurethra utført. Hvis, etter 3 måneders oppfølging, karsinom in situ vedvarte eller en overfladisk svulst gjentok seg (dvs. stadium pTa-svulst begrenset til urothelium eller stadium pT1 med invasjon av lamina propria), gjennomgikk pasienten multiple, tilfeldige biopsiprøver og TUR av all blæresvulst som var synlig ved endoskopi og mottok en andre behandlingskur.

Cystoskopi, biopsier og urincytologi ble gjentatt 3 måneder etter starten av det andre kurset. Pasienter som var sykdomsfrie etter den andre behandlingskuren, fikk hele løpet av månedlige vedlikeholdsinstillasjoner (dvs. én infusjon av elektromotorisk mitomycin i 10).

Pasienter ble suspendert fra studien ved et nytt tilbakefall, ved vedvarende karsinom in situ, ved utvikling av karsinom i øvre urinveier eller prostataurethra, ved progresjon til muskelinvasiv sykdom (dvs. stadium pT2 eller mer avansert), eller på utvikling av metastaser. Videre behandling ble overlatt til den lokale etterforskerens skjønn.

Toksisitet Bivirkninger ble klassifisert som lokale, systemiske eller allergiske. Lokal toksisitet ble definert som kulturpåvist bakteriell cystitt, medikamentindusert (kjemisk) cystitt og andre lokaliserte effekter. Systemiske bivirkninger ble definert som feber over 38C, generell ubehag og tretthet. Hudutslett ble sett på som allergisk reaksjon. Alvorlighetsgraden av bivirkningene ble klassifisert av den behandlende legen, med påfølgende beslutning om å fortsette, utsette eller avbryte behandlingen.

Pasientoppfølging. Respons på behandling ble vurdert med cystoskopi, urincytologi og/eller biopsi kun dersom det ble indikert ved mistenkelige cytologiske funn eller ved cystoskopi. I sykdomsfrie tilfeller ble cystoskopi og urincytologi gjentatt med 3-måneders intervaller i 2 år, 6-måneders intervaller i 3 år og årlig deretter.

Pasientvurdering Pasienter med stadium pTa og pT1 tumor uten karsinom in situ er klassifisert som sykdomsfrie og behandles derfor profylaktisk; de med karsinom in situ behandles terapeutisk, og respons blir skåret som ingen respons eller som fullstendig respons. Fullstendig respons er definert som fullstendig forsvinning av karsinom in situ, som dokumentert ved normal cytologi, cystoskopi og tilfeldige blærebiopsier.

Det primære endepunktet er sykdomsfritt intervall for pasienter uten karsinom in situ og for pasienter med karsinom in situ som er sykdomsfrie etter behandling, dvs. tid fra innrullering til første cystoskopi som merker tilbakefall. Pasienter med karsinom in situ som ikke hadde fullstendig respons etter 3 måneders behandling anses å ha residiv uten oppfølging. De sekundære endepunktene er tid til progresjon, total overlevelse og sykdomsspesifikk overlevelse. Tid til progresjon er definert som tid fra randomisering til utbruddet av muskelinvasiv sykdom, registrert ved patologisk vurdering av TUR-prøver eller biopsiprøver. Total overlevelse er definert som tid fra innmelding til død uansett årsak; sykdomsspesifikk overlevelse som tid fra innmelding til død av blærekreft. Pasienter uten residiv eller progresjon blir sensurert ved siste cystoskopi, og de som ble tapt til oppfølging ble sensurert på siste kjente overlevelsesdag.

Statistisk analyse Alle analyser er gjort etter intensjon om å behandle. Tid til første residiv, tid til progresjon, total overlevelse og sykdomsspesifikk overlevelse estimeres ved bruk av Kaplan-Meier-metoden. Sammenligninger estimeres ved bruk av log-rank test. Alle tester er tosidige, og p<0·05 ble ansett som signifikant. Etterforskerne vil beregne fareforhold med 95 % KI ved bruk av proporsjonal-fare-regresjon.