Intravesikális elektromotoros mitomicin Bacillus Calmette-Guérin kudarc után

Résztvevők

Bevételi kritériumok:

• Urothelialis magas kockázatú NMIBC-ben (magas fokú Ta, T1 és/vagy in situ carcinoma) szenvedő betegek intravesicalis BCG-kudarc után;
• megfelelő csontvelő tartalék;
• normál veseműködés;
• normál májműködés;
• Karnofsky teljesítménypontszáma 50-100.

Kizárási kritériumok:

• a hólyag nem uroteliális karcinómái;
• ismert allergia az MMC-re;
• a felső húgyutak és a húgycső, vagy mindkettő korábbi vagy egyidejű uroteliális karcinóma;
• a hólyag kapacitása kevesebb, mint 200 ml;
• kezeletlen húgyúti fertőzés;
• súlyos szisztémás fertőzés (azaz szepszis);
• húgycső szűkületek, amelyek megakadályozzák az endoszkópos eljárásokat és a katéterezést;
• egyéb egyidejű kemoterápia, sugárterápia és biológiai válaszmódosítókkal végzett kezelés;
• egyéb rosszindulatú megbetegedések az EMDA MMC megkezdését követő 5 éven belül (kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot, in situ méhnyakrákot);
• terhesség;
• pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi tényezők, amelyek kizárják a tanulmányi részvételt.

Az egyes részt vevő központok intézményi felülvizsgálati testületei jóváhagyták a vizsgálati tervet. minden beiratkozott beteg aláír egy, az intézményi felülvizsgálati testületek által jóváhagyott beleegyező nyilatkozatot, amely tartalmazza a kezelések részleteit.

BCG hiba

A betegek BCG-elégtelenségének meghatározását a következőképpen javasolták:

1. BCG-refrakter betegség, amikor a kezdeti BCG-kezelést követő 6 hónap elteltével nem sikerül a betegségtől mentes állapotot fenntartani, vagy 3 hónap múlva ismételni, tartós vagy gyorsan visszatérő daganat miatt;
2. BCG-rezisztens betegség, ha az indukciós ciklust követő 3 hónapon belül kiújul vagy fennáll;
3. BCG-relapszusos betegség, amikor a betegség kiújul, miután a beteg 6 hónapig betegségmentes volt;
4. BCG-intoleráns betegség, amikor a betegség a megfelelőnél kevésbé megfelelő terápia beadását követően kiújul súlyos nemkívánatos esemény vagy tüneti intolerancia miatt, amely a további BCG-terápia leállítását igényli.13 A vizsgálat megtervezése A betegek a következőkön esnek át: felső húgyúti képalkotás, a hólyag és a felső húgyutak vizeletcitológiája; véletlenszerű hidegcsésze biopszia a hólyagból és a prosztata húgycsőből, azaz a látszólag egészséges urotheliumból és a gyanús területekről mintavétel; és az endoszkópián látható összes hólyagdaganat teljes transzuretrális reszekciója (TUR), biztosítva, hogy az izom is szerepeljen a reszekált mintákban. Minden betegnél 4-5 héttel később újra stádiumú TUR-t végeznek. Minden klinikai értékelő megfelelően képzett a fenti eljárásokban, és nem alkalmaznak módszereket a mérések minőségének javítására. A tumor és a húgyhólyag minden biopsziás mintáját egy patológus megvizsgálja stádiumra és fokozatra vonatkozóan. A daganat stádiumát a Nemzetközi Rákellenes Unió 1997-es TNM osztályozása szerint osztályozták, a tumor fokozatát pedig a WHO 1973-as osztályozása szerint határozták meg.

Kezelési ütemezés Minden beteg 6 intravesicalis kezelésből álló EMDA/MMC indukciót kezd heti időközönként, 2-3 héttel a TUR újrastádiumba állítása után. Az intravezikális EMDA MMC-t egy akkumulátoros generátor ad, amely szabályozott elektromos áramot ad le, amely a speciális transzuretrális katéterbe integrált aktív intravesicalis elektróda és az alsó has bőrén lévő diszperzív földelő elektródák között halad át (Physion srl, Mirandola, Olaszország). A betegeket folyadékkorlátozásra helyezik, és 2 g nátrium-hidrogén-karbonátot kell bevenni a kezelés előtti este, a kezelés reggelén és 2 órával a mitomicin kezelés előtt. A hólyagot az elektród-transzuretrális katéteren keresztül kiürítettük, és 40 mg mitomicint 100 ml vízben oldva gravitációs erővel intravesicalis infúzióval 30 percig a hólyagban tartottuk, míg külsőleg 20 mA-t 30 percig pulzáló elektromos áramot adtunk. Két diszperzív katódelektródát helyeztek az alkohollal zsírtalanított alhasi bőrre. Ezután kiürítették a hólyagot, és eltávolították a katétert.

Azok a betegek, akik 3 hónappal a kezelés után betegségmentesek voltak, 10 hónapig havi BCG infúziót kaptak. A fenntartó kezelést ugyanazzal a dózissal és infúziós módszerrel végezték, mint a kezdeti kezelésben. A kezelésre adott választ hasi ultrahanggal, cisztoszkópiával és vizeletcitológiával értékelték. Azoknál a betegeknél, akiknél 3 hónappal a kezelés után mentesek voltak a betegségtől, ezeket az értékeléseket az első 3 évben 3 havonta, ezt követően pedig 6 havonta végezték el. Az in situ carcinomában szenvedő betegek hasi ultrahangvizsgálaton, cisztoszkópián, vizeletcitológián és véletlenszerű hólyagbiopszián estek át 3 és 6 hónapos korban. Ha a húgyhólyag citológiája rákos sejtekre pozitív volt, de a cisztoszkópiával nem volt látható elváltozás, akkor a felső húgyutak citológiáját, valamint a húgyhólyag és a prosztata húgycső véletlenszerű biopsziáját végezték el. Ha 3 hónapos követés után az in situ karcinóma továbbra is fennáll, vagy egy felületes daganat kiújult (azaz az urotheliumra korlátozódó pTa tumor vagy a lamina propria inváziójával járó pT1 stádiumú daganat), a beteg többszörös véletlenszerű biopsziás mintavételen és TUR-on esett át. az endoszkópián látható összes hólyagdaganatból, és egy második beavatkozási kezelést kapott.

A cisztoszkópiát, a biopsziát és a vizelet-citológiát a második kúra kezdete után 3 hónappal megismételték. Azok a betegek, akik a második kúra után betegségmentesek voltak, a teljes havi fenntartó csepegtetést kapták (azaz egy elektromotoros mitomicin infúziót 10-ért).

A betegeket felfüggesztették a vizsgálatból egy második kiújulás esetén, a karcinóma in situ fennmaradása, a felső húgyúti vagy a prosztata húgycső karcinóma kialakulása, az izominvazív betegség (azaz pT2 vagy előrehaladottabb stádium) progressziója esetén, vagy a metasztázisok kialakulásáról. A további kezelést a helyi vizsgáló dönti el.

Toxicitás A mellékhatásokat helyi, szisztémás vagy allergiás jellegűnek minősítették. A lokális toxicitást tenyésztéssel bizonyított bakteriális cystitisként, gyógyszer okozta (kémiai) cystitisként és egyéb helyi hatásokként határoztuk meg. Szisztémás mellékhatásként 38 C-ot meghaladó lázat, általános rossz közérzetet és fáradtságot határoztak meg. A bőrkiütést allergiás reakciónak tekintették. A mellékhatások súlyosságát a kezelőorvos osztályozta, majd a kezelés folytatásáról, elhalasztásáról vagy abbahagyásáról döntött.

Beteg nyomon követése. A kezelésre adott választ csak akkor értékelték cisztoszkópiával, vizeletcitológiával és/vagy biopsziával, ha azt gyanús citológiai lelet vagy cisztoszkópia jelezte. Betegségmentes esetekben a cisztoszkópiát és a vizelet-citológiát 3 hónapos időközönként 2 éven keresztül, 6 hónapos időközönként 3 évig, majd ezt követően évente megismételték.

Betegértékelés Az in situ carcinoma nélküli pTa és pT1 stádiumú daganatos betegek betegségmentesnek minősülnek, ezért profilaktikusan kezelik őket; az in situ karcinómában szenvedőket terápiásan kezelik, és a választ úgy értékelik, hogy nincs válasz vagy teljes válasz. A teljes válasz a carcinoma in situ teljes eltűnését jelenti, amint azt normál citológia, cisztoszkópia és véletlenszerű hólyagbiopszia dokumentálja.

Az elsődleges végpont a betegségtől mentes időszak az in situ carcinomában nem szenvedő betegeknél, valamint az in situ carcinomában szenvedő betegeknél, akik a kezelés után betegségmentesek – azaz a felvételtől az első cisztoszkópiáig eltelt idő, amely a kiújulást észleli. Azon in situ carcinomában szenvedő betegeknél, akiknél 3 hónapos kezelés után nem volt teljes válasz, úgy kell tekinteni, hogy a betegség kiújul, utókezelés nélkül. A másodlagos végpontok a progresszióig eltelt idő, a teljes túlélés és a betegségspecifikus túlélés. A progresszióig eltelt idő a véletlen besorolástól az izominvazív betegség kezdetéig eltelt idő, amelyet a TUR-minták vagy biopsziás minták patológiai értékelése rögzít. A teljes túlélés a felvételtől a bármilyen okból bekövetkezett halálig terjedő idő; betegségspecifikus túlélés a beiratkozástól a hólyagrák okozta haláláig terjedő időként. A recidíva vagy progresszió nélküli betegeket az utolsó cisztoszkópia során cenzúrázzák, a nyomon követés során elveszített betegeket pedig a túlélés utolsó ismert napján cenzúrázzák.

Statisztikai elemzés Minden elemzés a kezelés szándékával történik. Az első kiújulásig eltelt időt, a progresszióig eltelt időt, a teljes túlélést és a betegségspecifikus túlélést a Kaplan-Meier módszerrel becsülik meg. Az összehasonlításokat log-rank teszt segítségével becsüljük meg. Minden teszt kétoldalas, és p<0·05-öt tekintettük szignifikánsnak. A vizsgálók a kockázati arányokat 95%-os CI-vel számítják ki, arányos kockázati regresszió alkalmazásával.