Intravesicale elektromotorische mitomycine na falen van Bacillus Calmette-Guérin

deelnemers

Inclusiecriteria:

• Patiënten met urotheliaal hoog risico NMIBC (hooggradig stadium Ta, T1 en/of carcinoma in situ) na intravesicaal BCG-falen;
• voldoende beenmergreserve;
• normale nierfunctie;
• normale leverfunctie;
• Karnofsky prestatiescore van 50 tot 100.

Uitsluitingscriteria:

• niet-urotheliale carcinomen van de blaas;
• bekende allergie voor MMC;
• eerder of gelijktijdig urotheelcarcinoom van de bovenste urinewegen en urethra, of beide;
• blaascapaciteit minder dan 200 ml;
• onbehandelde urineweginfectie;
• ernstige systemische infectie (dwz sepsis);
• urethrale vernauwingen die endoscopische procedures en katheterisatie zouden voorkomen;
• andere gelijktijdige chemotherapie, radiotherapie en behandeling met biologische responsmodificatoren;
• andere kwaadaardige ziekten binnen 5 jaar na start van EMDA MMC (behalve adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker);
• zwangerschap;
• psychologische, familiale, sociologische of geografische factoren die deelname aan het onderzoek in de weg staan.

De institutionele beoordelingsraden van elk deelnemend centrum keurden het onderzoeksontwerp goed. alle ingeschreven patiënten zullen een formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen, goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraden, met details over behandelingen.

BCG-fout

De definitie van BCG-falen bij patiënten is als volgt voorgesteld:

1. BCG-refractaire ziekte wanneer het niet lukt om een ​​ziektevrije toestand te bereiken 6 maanden na de initiële BCG-therapie met onderhoud of herbehandeling na 3 maanden vanwege aanhoudende of snel terugkerende tumor;
2. BCG-resistente ziekte wanneer er recidief of persistentie is 3 maanden na een inductiecyclus;
3. BCG-relapsing disease wanneer de ziekte terugkeert nadat de patiënt 6 maanden ziektevrij is;
4. BCG-intolerante ziekte wanneer de ziekte terugkeert na toediening van een onvoldoende adequate therapiekuur vanwege een ernstige bijwerking of symptomatische intolerantie die stopzetting van verdere BCG-therapie vereist.13 Onderzoeksopzet De patiënten ondergingen: beeldvorming van de bovenste urinewegen, urinecytologie van de blaas en de bovenste urinewegen; willekeurige cold-cup biopsies van de blaas en prostaat urethra, dwz monsters nemen van ogenschijnlijk gezond urothelium en van verdachte gebieden; en volledige transurethrale resectie (TUR) van alle blaastumoren zichtbaar op endoscopie, waarbij ervoor werd gezorgd dat spieren werden opgenomen in gereseceerde monsters. Alle patiënten zullen 4-5 weken later een herstadiëring van de TUR ondergaan. Alle klinische beoordelaars zijn voldoende opgeleid in de bovenstaande procedures en er worden geen methoden gebruikt om de kwaliteit van de metingen te verbeteren. Alle biopsiemonsters van tumor en blaas zullen door een patholoog worden beoordeeld op stadium en graad. Het tumorstadium wordt geclassificeerd volgens de TNM-classificatie uit 1997 van de International Union Against Cancer, en de tumorgraad werd gedefinieerd in overeenstemming met de WHO-classificatie uit 1973.

Behandelingsschema Alle patiënten starten met inductie EMDA/MMC van 6 intravesicale behandelingen met wekelijkse tussenpozen, beginnend 2-3 weken na het herstadiëren van de TUR. Intravesicale EMDA MMC wordt toegediend door een batterijgevoede generator die een gecontroleerde elektrische stroom afgeeft die tussen de actieve intravesicale elektrode geïntegreerd in een specifieke transurethrale katheter en dispersieve aardelektroden op de huid van de onderbuik gaat (Physion srl, Mirandola, Italië). Patiënten krijgen een vochtbeperking en 2 g natriumbicarbonaat ingenomen de avond voor de behandeling, de ochtend van de behandeling en 2 uur voor de behandeling met mitomycine. De blaas wordt geleegd via de elektrode-transurethrale katheter en 40 mg mitomycine opgelost in 100 ml water werd intravesicaal geïnfuseerd door zwaartekracht en gedurende 30 minuten in de blaas vastgehouden, terwijl 20 mA gedurende 30 minuten gepulseerde elektrische stroom extern werd gegeven. Twee dispersieve kathode-elektroden werden op de onderbuikhuid geplaatst die was ontvet met alcohol. Daarna werd de blaas geleegd en de katheter verwijderd.

Patiënten die 3 maanden na de behandeling ziektevrij waren, zouden gedurende 10 maanden maandelijks BCG-infusies krijgen. Onderhoudsbehandeling werd gegeven met dezelfde dosis en infusiemethoden als de aanvankelijk toegewezen behandeling. De respons op de behandeling werd beoordeeld met abdominale echografie, cystoscopie en urinecytologie. Bij patiënten die 3 maanden na de behandeling ziektevrij waren, werden deze beoordelingen gedurende de eerste 3 jaar om de 3 maanden en daarna om de 6 maanden uitgevoerd. Patiënten met carcinoom in situ ondergingen abdominale echografie, cystoscopie, urinecytologie en willekeurige blaasbiopten na 3 maanden en 6 maanden. Als blaascytologie positief was voor kankercellen, maar er waren geen laesies zichtbaar bij cystoscopie, werden cytologie van de bovenste urinewegen en willekeurige biopsieën van de blaas en prostatische urethra gedaan. Als na 3 maanden follow-up carcinoma in situ aanhield of een oppervlakkige tumor terugkeerde (dwz stadium pTa-tumor beperkt tot het urotheel of stadium pT1 met invasie van de lamina propria), onderging de patiënt meerdere, willekeurige biopsiemonsters en TUR van al blaastumor zichtbaar op endoscopie en ontving een tweede cursus van interventiebehandeling.

Cystoscopie, biopten en urinecytologie werden 3 maanden na aanvang van de tweede kuur herhaald. Patiënten die na de tweede behandelingskuur ziektevrij waren, kregen de volledige kuur van maandelijkse onderhoudsinstillaties (dwz één infusie van elektromotorische mitomycine voor 10).

Patiënten werden uit het onderzoek geschorst bij een tweede recidief, bij persistentie van carcinoom in situ, bij ontwikkeling van carcinoom in de bovenste urinewegen of prostatische urethra, bij progressie naar spierinvasieve ziekte (d.w.z. stadium pT2 of verder gevorderd), of op de ontwikkeling van metastasen. Verdere behandeling werd overgelaten aan het oordeel van de lokale onderzoeker.

Toxiciteit Bijwerkingen werden geclassificeerd als lokaal, systemisch of allergisch. Lokale toxiciteit werd gedefinieerd als door kweek bewezen bacteriële cystitis, door geneesmiddelen geïnduceerde (chemische) cystitis en andere lokale effecten. Systemische bijwerkingen werden gedefinieerd als koorts hoger dan 38°C, algehele malaise en vermoeidheid. Huiduitslag werd beschouwd als allergische reactie. De ernst van de bijwerkingen werd geclassificeerd door de behandelend arts, met daaropvolgend de beslissing om de behandeling voort te zetten, uit te stellen of te staken.

Opvolging van de patiënt. De respons op de behandeling werd alleen beoordeeld met cystoscopie, urinecytologie en/of biopsie als er verdachte cytologische bevindingen of cystoscopie waren. In ziektevrije gevallen werden cystoscopie en urinecytologie herhaald met tussenpozen van 3 maanden gedurende 2 jaar, met tussenpozen van 6 maanden gedurende 3 jaar en daarna jaarlijks.

Patiëntevaluatie Patiënten met stadium pTa en pT1-tumor zonder carcinoma in situ worden geclassificeerd als ziektevrij en daarom profylactisch behandeld; degenen met carcinoom in situ worden therapeutisch behandeld en respons wordt gescoord als geen respons of als volledige respons. Volledige respons wordt gedefinieerd als het volledig verdwijnen van het carcinoom in situ, zoals gedocumenteerd door een normale cytologie, cystoscopie en willekeurige blaasbiopten.

Het primaire eindpunt is het ziektevrije interval voor patiënten zonder carcinoom in situ en voor patiënten met carcinoom in situ die na behandeling ziektevrij zijn, dwz de tijd vanaf inschrijving tot de eerste cystoscopie die recidief vaststelt. Patiënten met carcinoma in situ die na 3 maanden behandeling geen volledige respons hadden, worden beschouwd als patiënten met een recidief zonder follow-up. De secundaire eindpunten zijn tijd tot progressie, algehele overleving en ziektespecifieke overleving. Tijd tot progressie wordt gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot het begin van spierinvasieve ziekte zoals vastgelegd door pathologische beoordeling van TUR-monsters of biopsiemonsters. Totale overleving wordt gedefinieerd als de tijd vanaf inschrijving tot overlijden door welke oorzaak dan ook; ziektespecifieke overleving als tijd vanaf inschrijving tot overlijden aan blaaskanker. Patiënten zonder recidief of progressie worden gecensureerd bij de laatste cystoscopie en degenen die verloren zijn gegaan voor follow-up werden gecensureerd op de laatst bekende overlevingsdag.

Statistische analyse Alle analyses worden uitgevoerd met de bedoeling om te behandelen. De tijd tot het eerste recidief, de tijd tot progressie, de totale overleving en de ziektespecifieke overleving worden geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode. Vergelijkingen worden geschat met behulp van log-rank-test. Alle tests zijn tweezijdig en p<0,05 werd als significant beschouwd. De onderzoekers zullen hazard ratio's met 95% BI berekenen door gebruik te maken van proportionele-hazards regressie.