Bacillus Calmette-Guérin 失敗後の膀胱内電動マイトマイシン

参加者

包含基準:

• -膀胱内BCG失敗後の尿路上皮高リスクNMIBC（高悪性度ステージTa、T1および/または上皮内癌）の患者。
• 十分な骨髄予備;
• 正常な腎機能;
• 正常な肝機能;
• Karnofsky パフォーマンス スコア 50 ～ 100。

除外基準:

• 膀胱の非尿路上皮癌;
• MMCに対する既知のアレルギー;
• 上部尿路および尿道、またはその両方の以前または付随する尿路上皮癌;
• 膀胱容量が200mL未満;
• 未治療の尿路感染症;
• 重度の全身感染症（すなわち、敗血症）;
• 内視鏡処置およびカテーテル法を妨げる尿道狭窄;
• 他の同時化学療法、放射線療法、および生物学的応答修飾子による治療;
• -EMDA MMCの開始から5年以内の他の悪性疾患（適切に治療された基底細胞または扁平上皮細胞の皮膚がん、 in situ 子宮頸がんを除く）;
• 妊娠;
• 研究への参加を妨げる心理的、家族的、社会学的、または地理的要因。

各参加センターの治験審査委員会は、研究デザインを承認しました。 登録されたすべての患者は、治験審査委員会によって承認されたインフォームドコンセントフォームに署名し、治療の詳細を提供します。

BCGの失敗

患者の BCG 失敗の定義は、次のように提案されています。

1. 持続性または急速に再発する腫瘍のために、3か月で維持または再治療を行った最初のBCG治療後6か月で無病状態を達成できない場合のBCG難治性疾患;
2. 導入サイクル後3か月で再発または持続がある場合のBCG耐性疾患;
3. 患者が6か月間無病であった後に疾患が再発した場合、BCG再発疾患;
4. BCG 不耐性疾患は、深刻な有害事象または症候性不耐性のために、適切ではない一連の治療を行った後に再発し、さらなる BCG 治療の中止が必要になる場合.13 研究デザイン 患者は以下の検査を受けます：上部尿路イメージング、膀胱および上部尿路の尿細胞診。膀胱および前立腺尿道の無作為のコールドカップ生検、すなわち、一見健康な尿路上皮および疑わしい領域のサンプリング。内視鏡検査で見えるすべての膀胱腫瘍の完全な経尿道的切除 (TUR) により、切除されたサンプルに筋肉が含まれていることが保証されます。 すべての患者は、4〜5週間後にTURの再ステージングを受けます。 すべての臨床評価者は、上記の手順で適切に訓練されており、測定の質を高めるための方法は使用されていません。 腫瘍と膀胱のすべての生検サンプルは、ステージとグレードについて病理学者によってレビューされます。 腫瘍の病期は、国際対がん連合の 1997 年の TNM 分類に従って分類され、腫瘍の悪性度は 1973 年の WHO 分類に従って定義されました。

治療スケジュール すべての患者は、TUR の再病期分類の 2～3 週間後に開始し、週間隔で 6 回の膀胱内治療の誘導 EMDA/MMC を開始します。 膀胱内 EMDA MMC は、特定の経尿道カテーテルに統合されたアクティブな膀胱内電極と下腹部の皮膚上の分散接地電極 (Physion srl、Mirandola、イタリア) の間を通過する制御された電流を供給するバッテリー駆動の発電機によって与えられます。 患者は、治療の前夜、治療の朝、およびマイトマイシンによる治療の2時間前に、水分制限を受け、重炭酸ナトリウム2gを摂取する。 電極経尿道カテーテルを通して膀胱を空にし、100 mL の水に溶解した 40 mg のマイトマイシンを重力によって膀胱内に注入し、30 分間膀胱内に保持し、30 分間 20 mA のパルス電流を外部から与えました。 アルコールで脱脂した下腹部の皮膚に 2 つの分散カソード電極を配置しました。 次に膀胱を空にし、カテーテルを取り除いた。

治療後 3 か月で無病であった患者は、10 か月間 BCG の毎月の注入を受ける予定でした。 維持治療は、最初に割り当てられた治療と同じ用量と注入方法で行われました。 治療に対する反応は、腹部超音波検査、膀胱鏡検査、および尿細胞診で評価されました。 治療後 3 か月で無病状態だった患者では、最初の 3 年間は 3 か月ごと、その後は 6 か月ごとにこれらの評価が行われました。 非浸潤性癌の患者は、腹部超音波検査、膀胱鏡検査、尿細胞診、およびランダムな膀胱生検を 3 か月および 6 か月で受けました。 膀胱細胞診で癌細胞が陽性であるが、膀胱鏡検査で病変が見えなかった場合は、上部尿路の細胞診と、膀胱および前立腺尿道の無作為生検が行われました。 3 か月のフォローアップで、上皮内癌が持続するか、表在性腫瘍が再発した場合 (すなわち、尿路上皮に限定された pTa 期の腫瘍または固有層への浸潤を伴う pT1 期)、患者は複数の無作為生検サンプリングおよび TUR を受けた。内視鏡検査で目に見えるすべての膀胱腫瘍のうち、介入治療の 2 コースを受けた患者。

膀胱鏡検査、生検、および尿細胞診は、2 番目のコースの開始から 3 か月後に繰り返されました。 治療の第 2 コース後に無病であった患者は、毎月の維持点滴の全コース (すなわち、電動マイトマイシンの 10 分の 1 注入) を受けました。

患者は、2回目の再発、上皮内癌の持続、上部尿路または前立腺尿道における癌の発生、筋肉浸潤性疾患への進行（すなわち、ステージpT2以上の進行）、または転移の発生について。 その後の治療は、地元の調査員の裁量に委ねられました。

毒性 副作用は、局所性、全身性、またはアレルギー性に分類されました。 局所毒性は、培養で証明された細菌性膀胱炎、薬剤誘発性（化学的）膀胱炎、およびその他の局所的な影響として定義されました。 全身性副作用は、38℃を超える発熱、全身倦怠感および疲労と定義されました。 皮膚発疹はアレルギー反応とみなされた。 副作用の重症度は、治療を続ける医師によって分類され、治療の継続、遅延、または中止の決定が下されました。

患者のフォローアップ。 治療への反応は、疑わしい細胞学的所見または膀胱鏡検査で示された場合にのみ、膀胱鏡検査、尿細胞診および/または生検で評価されました。 無病例では、膀胱鏡検査と尿細胞診を 3 か月間隔で 2 年間、6 か月間隔で 3 年間、その後は 1 年ごとに繰り返しました。

患者の評価 上皮内癌を伴わないステージ pTa および pT1 の腫瘍を有する患者は、無病と分類されるため、予防的に治療されます。非浸潤性癌患者は治療的に治療され、反応は無反応または完全反応として記録されます。 完全奏効は、正常な細胞診、膀胱鏡検査、およびランダムな膀胱生検によって記録されるように、上皮内癌の完全な消失として定義されます。

主要エンドポイントは、上皮内癌のない患者および治療後に無病である上皮内癌患者の無病期間、すなわち登録から最初の膀胱鏡検査による再発までの時間である。 3ヶ月の治療後に完全な反応が得られなかった上皮内癌の患者は、追跡調査なしで再発したと見なされます. 二次エンドポイントは、進行までの時間、全生存期間、および疾患特異的生存期間です。 進行までの時間は、TURサンプルまたは生検サンプルの病理学的評価によって記録された、無作為化から筋肉浸潤性疾患の発症までの時間として定義されます。 全生存期間は、登録から何らかの原因による死亡までの時間として定義されます。登録から膀胱癌による死亡までの時間としての疾患特異的生存。 再発または進行のない患者は、最後の膀胱鏡検査で打ち切られ、フォローアップに失敗した患者は、生存の最後の既知の日に打ち切られました。

統計分析 すべての分析は、治療の意図によって行われます。 最初の再発までの時間、進行までの時間、全生存期間、および疾患特異的生存期間は、カプラン-マイヤー法を使用して推定されます。 比較は、ログランク検定を使用して推定されます。 すべての検定は両側検定であり、p<0.05 は有意と見なされました。 研究者は、比例ハザード回帰を使用して 95% CI のハザード比を計算します。