Mitomicina electromotriz intravesical tras fallo del bacilo de Calmette-Guérin

Participantes

Criterios de inclusión:

• Pacientes con TVNMI de alto riesgo urotelial (estadio Ta, T1 de alto grado y/o carcinoma in situ) después de falla de BCG intravesical;
• adecuada reserva de médula ósea;
• función renal normal;
• función hepática normal;
• Puntuación de rendimiento de Karnofsky de 50 a 100.

Criterio de exclusión:

• carcinomas no uroteliales de la vejiga;
• alergia conocida a MMC;
• carcinoma urotelial previo o concomitante del tracto urinario superior y la uretra, o ambos;
• capacidad vesical inferior a 200 ml;
• infección del tracto urinario no tratada;
• infección sistémica grave (es decir, sepsis);
• estenosis uretrales que impedirían procedimientos endoscópicos y cateterismo;
• otra quimioterapia, radioterapia y tratamiento con modificadores de la respuesta biológica concurrentes;
• otras enfermedades malignas dentro de los 5 años del inicio de EMDA MMC (excepto el cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ);
• el embarazo;
• factores psicológicos, familiares, sociológicos o geográficos que impedirían la participación en el estudio.

Las juntas de revisión institucional de cada centro participante aprobaron el diseño del estudio. todos los pacientes inscritos firmarán un formulario de consentimiento informado, aprobado por las juntas de revisión institucionales, proporcionando detalles de los tratamientos.

Fallo de BCG

La definición de fracaso de BCG en pacientes se ha propuesto de la siguiente manera:

1. Enfermedad refractaria a BCG cuando no se logra un estado libre de enfermedad a los 6 meses después de la terapia inicial con BCG con mantenimiento o retratamiento a los 3 meses debido a un tumor persistente o rápidamente recurrente;
2. enfermedad resistente a BCG cuando hay recurrencia o persistencia a los 3 meses después de un ciclo de inducción;
3. enfermedad recidivante de BCG cuando la enfermedad reaparece después de que el paciente esté libre de enfermedad durante 6 meses;
4. Enfermedad por intolerancia a BCG cuando la enfermedad reaparece después de la administración de un curso de terapia menos que adecuado debido a un evento adverso grave o intolerancia sintomática que requiere la interrupción de la terapia adicional con BCG.13 Diseño del estudio Los pacientes se someterán a: imágenes del tracto urinario superior, citología urinaria de la vejiga y del tracto urinario superior; biopsias aleatorias en copa fría de la vejiga y la uretra prostática, es decir, muestras de urotelio aparentemente sano y de áreas sospechosas; y resección transuretral completa (TUR) de todos los tumores vesicales visibles en la endoscopia, asegurando que el músculo se incluyera en las muestras resecadas. Todos los pacientes se someterán a RTU de reestadificación 4-5 semanas después. Todos los evaluadores clínicos están adecuadamente capacitados en los procedimientos anteriores y no se utilizan métodos para mejorar la calidad de las mediciones. Todas las muestras de biopsia de tumor y vejiga serán revisadas por un patólogo para determinar el estadio y el grado. El estadio tumoral se clasifica según la clasificación TNM de 1997 de la Unión Internacional contra el Cáncer, y el grado tumoral se define según la clasificación de la OMS de 1973.

Programa de tratamiento Todos los pacientes comenzarán la inducción EMDA/MMC de 6 tratamientos intravesicales a intervalos semanales comenzando 2-3 semanas después de la re-estadificación de la RTU. La EMDA MMC intravesical se administra mediante un generador alimentado por batería que suministra una corriente eléctrica controlada que pasa entre el electrodo intravesical activo integrado en un catéter transuretral específico y los electrodos de tierra dispersivos en la piel de la parte inferior del abdomen (Physion srl, Mirandola, Italia). Los pacientes reciben restricción de líquidos y 2 g de bicarbonato de sodio ingerido la noche anterior al tratamiento, la mañana del tratamiento y 2 h antes del tratamiento con mitomicina. Se vacía la vejiga a través del electrodo-catéter transuretral y se infunden intravesicalmente por gravedad 40 mg de mitomicina disueltos en 100 ml de agua y se retienen en la vejiga durante 30 min, mientras que se administran externamente 20 mA durante 30 min de corriente eléctrica pulsada. Se colocaron dos electrodos de cátodo dispersivo sobre la piel del abdomen inferior que había sido desengrasada con alcohol. Luego se vació la vejiga y se retiró el catéter.

Los pacientes que estaban libres de enfermedad 3 meses después del tratamiento fueron programados para recibir infusiones mensuales de BCG durante 10 meses. El tratamiento de mantenimiento se administró con la misma dosis y métodos de infusión que el tratamiento inicial asignado. La respuesta al tratamiento se evaluó con ecografía abdominal, cistoscopia y citología urinaria. En pacientes que estaban libres de enfermedad 3 meses después del tratamiento, estas evaluaciones se realizaron cada 3 meses durante los primeros 3 años y cada 6 meses a partir de entonces. Los pacientes con carcinoma in situ se sometieron a ecografía abdominal, cistoscopia, citología urinaria y biopsias vesicales aleatorias a los 3 y 6 meses. Si la citología de la vejiga era positiva para células cancerosas pero no se observaban lesiones en la cistoscopia, se realizaba una citología del tracto urinario superior y biopsias aleatorias de la vejiga y la uretra prostática. Si, a los 3 meses de seguimiento, persistía el carcinoma in situ o recidivaba un tumor superficial (es decir, tumor en estadio pTa confinado al urotelio o estadio pT1 con invasión de la lámina propia), el paciente se sometía a múltiples biopsias aleatorias y RTU. de todos los tumores vesicales visibles en la endoscopia y recibió un segundo curso de tratamiento de intervención.

La cistoscopia, las biopsias y la citología urinaria se repitieron 3 meses después del inicio del segundo curso. Los pacientes que estaban libres de enfermedad después del segundo ciclo de tratamiento recibieron el ciclo completo de instilaciones mensuales de mantenimiento (es decir, una infusión de mitomicina electromotriz para 10).

Los pacientes fueron suspendidos del ensayo por una segunda recurrencia, por persistencia del carcinoma in situ, por desarrollo de carcinoma en el tracto urinario superior o en la uretra prostática, por progresión a enfermedad con invasión muscular (es decir, estadio pT2 o más avanzado), o sobre el desarrollo de metástasis. El tratamiento posterior se dejó a discreción del investigador local.

Toxicidad Los efectos secundarios se clasificaron como locales, sistémicos o alérgicos. La toxicidad local se definió como cistitis bacteriana demostrada por cultivo, cistitis inducida por fármacos (química) y otros efectos localizados. Los efectos secundarios sistémicos se definieron como fiebre superior a 38C, malestar general y fatiga. La erupción cutánea se consideró una reacción alérgica. La gravedad de los efectos secundarios fue clasificada por el médico tratante, con la posterior decisión de continuar, retrasar o abandonar el tratamiento.

Seguimiento de pacientes. La respuesta al tratamiento se evaluó con cistoscopia, citología urinaria y/o biopsia solo si estaba indicado por hallazgos citológicos sospechosos o en la cistoscopia. En los casos libres de enfermedad, la cistoscopia y la citología urinaria se repitieron a intervalos de 3 meses durante 2 años, a intervalos de 6 meses durante 3 años y anualmente a partir de entonces.

Evaluación del paciente Los pacientes con tumor en estadio pTa y pT1 sin carcinoma in situ se clasifican como libres de enfermedad y, por lo tanto, reciben tratamiento profiláctico; aquellos con carcinoma in situ se tratan terapéuticamente y la respuesta se califica como ausencia de respuesta o respuesta completa. La respuesta completa se define como la desaparición completa del carcinoma in situ, documentada por una citología normal, cistoscopia y biopsias vesicales aleatorias.

El criterio principal de valoración es el intervalo libre de enfermedad para los pacientes sin carcinoma in situ y para los pacientes con carcinoma in situ que están libres de enfermedad después del tratamiento, es decir, el tiempo desde la inscripción hasta la primera cistoscopia que detecta la recurrencia. Los pacientes con carcinoma in situ que no tuvieron una respuesta completa después de 3 meses de tratamiento se consideran recidivantes sin seguimiento. Los criterios de valoración secundarios son el tiempo hasta la progresión, la supervivencia global y la supervivencia específica de la enfermedad. El tiempo hasta la progresión se define como el tiempo desde la aleatorización hasta el inicio de la enfermedad invasiva del músculo según lo registrado por evaluación patológica de muestras de RTU o muestras de biopsia. La supervivencia general se define como el tiempo desde la inscripción hasta la muerte por cualquier causa; supervivencia específica de la enfermedad como tiempo desde la inscripción hasta la muerte por cáncer de vejiga. Los pacientes sin recurrencia o progresión se censuraron en la última cistoscopia, y los perdidos durante el seguimiento se censuraron en el último día conocido de supervivencia.

Análisis estadístico Todos los análisis se realizan por intención de tratar. El tiempo hasta la primera recurrencia, el tiempo hasta la progresión, la supervivencia global y la supervivencia específica de la enfermedad se estiman mediante el uso del método de Kaplan-Meier. Las comparaciones se estiman mediante el uso de la prueba de rango logarítmico. Todas las pruebas son bilaterales y se consideró significativa una p<0,05. Los investigadores calcularán los cocientes de riesgos instantáneos con un IC del 95 % mediante el uso de regresión de riesgos proporcionales.