Suonensisäinen sähkömoottori mitomysiini Bacillus Calmette-Guérinin epäonnistumisen jälkeen

Osallistujat

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on uroteliaalinen korkean riskin NMIBC (korkean asteen Ta, T1 ja/tai karsinooma in situ) intravesikaalisen BCG:n epäonnistumisen jälkeen;
• riittävä luuydinreservi;
• normaali munuaisten toiminta;
• normaali maksan toiminta;
• Karnofskyn suorituskykypisteet 50-100.

Poissulkemiskriteerit:

• virtsarakon ei-uroteliaaliset karsinoomat;
• tunnettu allergia MMC:lle;
• aiempi tai samanaikainen ylempien virtsateiden ja virtsaputken tai molempien uroteelisyöpä;
• virtsarakon tilavuus alle 200 ml;
• hoitamaton virtsatietulehdus;
• vakava systeeminen infektio (eli sepsis);
• virtsaputken ahtaumat, jotka estäisivät endoskooppiset toimenpiteet ja katetroimisen;
• muu samanaikainen kemoterapia, sädehoito ja hoito biologista vastetta modifioivilla aineilla;
• muut pahanlaatuiset sairaudet 5 vuoden sisällä EMDA MMC:n aloittamisesta (paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, in situ kohdunkaulan syöpä);
• raskaus;
• psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset tekijät, jotka estäisivät tutkimukseen osallistumisen.

Kunkin osallistuvan keskuksen institutionaaliset arviointilautakunnat hyväksyivät tutkimussuunnitelman. Kaikki ilmoittautuneet potilaat allekirjoittavat tietoon perustuvan suostumuslomakkeen, jonka laitosten arviointilautakunnat ovat hyväksyneet ja joka sisältää tiedot hoidoista.

BCG-virhe

Potilaiden BCG-häiriön määritelmää on ehdotettu seuraavasti:

1. BCG-resistentti sairaus, jossa taudista vapaata tilaa ei saada aikaan 6 kuukauden kuluttua ensimmäisestä BCG-hoidosta joko ylläpito- tai uusintahoidolla 3 kuukauden kuluttua jatkuvan tai nopeasti uusiutuvan kasvaimen vuoksi;
2. BCG-resistentti sairaus, kun se uusiutuu tai jatkuu 3 kuukauden kuluttua induktiosyklistä;
3. BCG-relapsoiva sairaus, kun sairaus uusiutuu sen jälkeen, kun potilas on ollut taudista vapaa 6 kuukautta;
4. BCG-intoleranssi sairaus, kun sairaus uusiutuu riittämättömän hoitojakson jälkeen vakavan haittatapahtuman tai oireenmukaisen intoleranssin vuoksi, joka edellyttää jatko-BCG-hoidon keskeyttämistä.13 Tutkimuksen suunnittelu Potilaille tehdään: ylempien virtsateiden kuvantaminen, virtsarakon ja ylempien virtsateiden sytologia; satunnaiset kylmäkuppikoepalat virtsarakosta ja eturauhasen virtsaputkesta eli näytteenotto terveeltä näyttävältä uroteelilta ja epäilyttäviltä alueilta; ja täydellinen transuretraalinen resektio (TUR) kaikista endoskopiassa näkyvistä virtsarakon kasvaimista varmistaen, että lihakset sisällytettiin leikattuihin näytteisiin. Kaikille potilaille tehdään uudelleen TUR-vaihe 4-5 viikon kuluttua. Kaikki kliiniset arvioijat ovat riittävän koulutettuja yllä oleviin toimenpiteisiin, eikä mittausten laadun parantamiseen käytetä menetelmiä. Patologi tarkistaa kaikki kasvaimen ja virtsarakon biopsianäytteet vaiheen ja asteen osalta. Kasvainvaihe on luokiteltu International Union Against Cancer -järjestön vuoden 1997 TNM-luokituksen mukaan, ja kasvaimen aste määritettiin WHO:n vuoden 1973 luokituksen mukaisesti.

Hoitoaikataulu Kaikki potilaat aloittavat EMDA/MMC-induktion 6 intravesikaalisella hoidolla viikoittain alkaen 2-3 viikkoa TUR:n uudelleenvaiheen jälkeen. Intravesikaalinen EMDA MMC saadaan akkukäyttöisellä generaattorilla, joka tuottaa ohjattua sähkövirtaa, joka kulkee aktiivisen intravesikaalisen elektrodin, joka on integroitu tiettyyn transuretraaliseen katetriin, ja dispersiivisten maadoituselektrodien välillä alavatsan iholla (Physion srl, Mirandola, Italia). Potilaat asetetaan nesterajoitukseen ja 2 g natriumbikarbonaattia nautitaan hoitoa edeltävänä iltana, hoidon aamuna ja 2 tuntia ennen mitomysiinihoitoa. Virtsarakko tyhjennetään elektrodi-transuretraal-katetrin kautta ja 40 mg mitomysiiniä liuotettuna 100 ml:aan vettä infusoitiin rakonsisäisesti painovoiman vaikutuksesta ja pidettiin rakossa 30 minuuttia, kun taas 20 mA 30 minuutin ajan annettiin ulkoisesti pulssivirtaa. Kaksi dispergoivaa katodielektrodia asetettiin alavatsan iholle, josta oli poistettu rasva alkoholilla. Tämän jälkeen rakko tyhjennettiin ja katetri poistettiin.

Potilaille, jotka olivat sairaita 3 kuukautta hoidon jälkeen, määrättiin kuukausittaiset BCG-infuusiot 10 kuukauden ajan. Ylläpitohoitoa annettiin samalla annoksella ja infuusiomenetelmillä kuin alkuperäisessä hoidossa. Hoitovaste arvioitiin vatsan ultraäänitutkimuksella, kystoskopialla ja virtsan sytologialla. Potilailla, joilla ei ollut sairautta 3 kuukautta hoidon jälkeen, nämä arvioinnit tehtiin 3 kuukauden välein ensimmäisten 3 vuoden aikana ja 6 kuukauden välein sen jälkeen. Potilaille, joilla oli karsinooma in situ, tehtiin vatsan ultraäänitutkimus, kystoskopia, virtsan sytologia ja satunnaiset virtsarakon biopsiat 3 kuukauden ja 6 kuukauden kohdalla. Jos virtsarakon sytologia oli positiivinen syöpäsolujen suhteen, mutta kystoskopiassa ei näkynyt leesioita, tehtiin ylempien virtsateiden sytologia ja satunnaiset biopsiat virtsarakosta ja eturauhasen virtsaputkesta. Jos 3 kuukauden seurannan jälkeen karsinooma in situ jatkui tai pinnallinen kasvain uusiutui (ts. vaiheen pTa-kasvain, joka rajoittuu uroteeliin tai vaiheeseen pT1 ja lamina proprian invaasio), potilaalle otettiin useita satunnaisia ​​biopsianäytteitä ja TUR. kaikista endoskopiassa näkyvistä virtsarakon kasvaimista ja sai toisen hoitojakson.

Kystoskopia, biopsiat ja virtsan sytologia toistettiin 3 kuukautta toisen kurssin alkamisen jälkeen. Potilaat, jotka olivat vapaita toisen hoitojakson jälkeen, saivat täyden kuukausittaisen ylläpitotiputuksen (eli yhden sähkömotiivisen mitomysiini-infuusion 10:tä kohti).

Potilaat keskeytettiin tutkimuksesta toisen uusiutumisen vuoksi, karsinooman jatkuessa in situ, karsinooman kehittyessä ylempien virtsateiden tai eturauhasen virtsaputkeen, etenemisen jälkeen lihasinvasiiviseksi sairaudeksi (ts. vaihe pT2 tai edennyt pidemmälle) tai metastaasien kehittymisestä. Jatkohoito jätettiin paikallisen tutkijan harkintaan.

Myrkyllisyys Haittavaikutukset luokiteltiin paikallisiksi, systeemisiksi tai allergisiksi. Paikallinen myrkyllisyys määriteltiin viljelmällä todistetuksi bakteeriperäiseksi kystiittiksi, lääkkeiden aiheuttamaksi (kemialliseksi) kystiittiksi ja muiksi paikallisiksi vaikutuksiksi. Systeemisiksi sivuvaikutuksiksi määriteltiin yli 38 C kuume, yleinen huonovointisuus ja väsymys. Ihottumaa pidettiin allergisena reaktiona. Hoitava lääkäri luokitteli sivuvaikutusten vakavuuden, minkä jälkeen hän päätti jatkaa, lykätä tai lopettaa hoitoa.

Potilaan seuranta. Hoitovastetta arvioitiin kystoskopialla, virtsan sytologialla ja/tai biopsialla vain, jos epäilyttävät sytologiset löydökset tai kystoskopia osoittavat sen. Tautivapaissa tapauksissa kystoskopia ja virtsan sytologia toistettiin 3 kuukauden välein 2 vuoden ajan, 6 kuukauden välein 3 vuoden ajan ja vuosittain sen jälkeen.

Potilaiden arviointi Potilaat, joilla on vaiheen pTa- ja pT1-kasvain ilman karsinoomaa in situ, luokitellaan taudista vapaiksi ja siksi heitä hoidetaan profylaktisesti; niitä, joilla on karsinooma in situ, hoidetaan terapeuttisesti ja vaste pisteytetään vasteena tai täydellisenä vasteena. Täydellinen vaste määritellään karsinooman täydelliseksi häviämiseksi in situ, mikä on dokumentoitu normaalilla sytologialla, kystoskopialla ja satunnaisilla virtsarakon biopsioilla.

Ensisijainen päätetapahtuma on taudista vapaa aikaväli potilailla, joilla ei ole karsinoomaa in situ, ja potilailla, joilla on karsinooma in situ ja jotka ovat taudista vapaita hoidon jälkeen – eli aika rekisteröinnistä ensimmäiseen kystoskopiaan, jossa toistumisen havaitaan. Potilailla, joilla on in situ karsinooma ja jotka eivät saaneet täydellistä vastetta 3 kuukauden hoidon jälkeen, katsotaan uusiutuvan ilman seurantaa. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat aika etenemiseen, kokonaiseloonjääminen ja sairauskohtainen eloonjääminen. Aika etenemiseen määritellään ajaksi satunnaistamisesta lihasinvasiivisen taudin puhkeamiseen, joka kirjataan TUR-näytteiden tai biopsianäytteiden patologisella arvioinnilla. Kokonaiseloonjääminen määritellään ajalle ilmoittautumisesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan; sairauskohtainen eloonjääminen aikana ilmoittautumisesta virtsarakon syöpää aiheuttamaan kuolemaan. Potilaat, joilla ei ole uusiutumista tai etenemistä, sensuroidaan viimeisessä kystoskopiassa, ja seurantaan kadonneet potilaat sensuroitiin viimeisenä tunnetun eloonjäämispäivänä.

Tilastollinen analyysi Kaikki analyysit tehdään hoitotarkoituksessa. Aika ensimmäiseen uusiutumiseen, aika etenemiseen, kokonaiseloonjääminen ja sairauskohtainen eloonjääminen arvioidaan Kaplan-Meier-menetelmällä. Vertailut on arvioitu log-rank-testin avulla. Kaikki testit ovat kaksipuolisia ja p<0·05 katsottiin merkitseväksi. Tutkijat laskevat vaarasuhteet 95 %:n luottamusvälillä käyttämällä suhteellista vaarojen regressiota.