Intravesikalt elektromotoriskt mitomycin efter Bacillus Calmette-Guérin misslyckande

Deltagare

Inklusionskriterier:

• Patienter med urotelial högrisk NMIBC (höggradigt stadium Ta, T1 och/eller karcinom in situ) efter intravesikal BCG-svikt;
• tillräcklig benmärgsreserv;
• normal njurfunktion;
• normal leverfunktion;
• Karnofsky prestandapoäng på 50 till 100.

Exklusions kriterier:

• icke-uroteliala karcinom i urinblåsan;
• känd allergi mot MMC;
• tidigare eller samtidig urotelial karcinom i de övre urinvägarna och urinröret, eller båda;
• blåskapacitet mindre än 200 ml;
• obehandlad urinvägsinfektion;
• allvarlig systemisk infektion (dvs sepsis);
• urinrörsförträngningar som skulle förhindra endoskopiska procedurer och kateterisering;
• annan samtidig kemoterapi, strålbehandling och behandling med biologiska svarsmodifierare;
• andra maligna sjukdomar inom 5 år efter starten av EMDA MMC (förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, in situ livmoderhalscancer);
• graviditet;
• psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska faktorer som skulle hindra studiedeltagande.

De institutionella granskningsnämnderna för varje deltagande centrum godkände studiens design. alla inskrivna patienter kommer att underteckna ett informerat samtycke, godkänt av institutionella granskningsnämnder, som ger information om behandlingar.

BCG-fel

Definitionen av BCG-svikt hos patienter har föreslagits enligt följande:

1. BCG-refraktär sjukdom när det inte går att uppnå ett sjukdomsfritt tillstånd 6 månader efter initial BCG-behandling med antingen underhåll eller återbehandling efter 3 månader på grund av ihållande eller snabbt återkommande tumör;
2. BCG-resistent sjukdom när det finns återfall eller ihållande 3 månader efter en induktionscykel;
3. BCG-relapserande sjukdom när sjukdomen återkommer efter att patienten varit sjukdomsfri i 6 månader;
4. BCG-intolerant sjukdom när sjukdomen återkommer efter administrering av en mindre än adekvat behandlingskur på grund av en allvarlig biverkning eller symptomatisk intolerans som kräver att ytterligare BCG-behandling avbryts.13 Studiedesign Patienterna kommer att genomgå: avbildning av övre urinvägarna, urincytologi i urinblåsan och övre urinvägarna; slumpmässiga kallkoppsbiopsier av urinblåsan och prostata-urethra-dvs provtagning av till synes friskt urothelium och av misstänkta områden; och fullständig transuretral resektion (TUR) av all blåstumör som är synlig vid endoskopi, vilket säkerställer att muskler inkluderades i resekerade prover. Alla patienter kommer att genomgå omstadium TUR 4-5 veckor senare. Alla kliniska bedömare är tillräckligt utbildade i ovanstående procedurer, och inga metoder används för att förbättra kvaliteten på mätningarna. Alla biopsiprover av tumör och urinblåsa kommer att granskas av en patolog för stadium och grad. Tumörstadiet klassificeras enligt 1997 års TNM-klassificering av International Union Against Cancer, och tumörgraden definierades i enlighet med 1973 års WHO-klassificering.

Behandlingsschema Alla patienter kommer att påbörja induktion EMDA/MMC med 6 intravesikala behandlingar med veckointervaller med början 2-3 veckor efter omstadium av TUR. Intravesikal EMDA MMC ges av en batteridriven generator som levererar en kontrollerad elektrisk ström som passerar mellan den aktiva intravesikala elektroden integrerad i en specifik transuretral kateter och dispersiva jordelektroder på huden i nedre delen av buken (Physion srl, Mirandola, Italien). Patienterna sätts på vätskerestriktion och 2 g intaget natriumbikarbonat natten före behandling, morgonen för behandling och 2 timmar före behandling med mitomycin. Blåsan töms genom elektrod-transuretral-katetern och 40 mg mitomycin löst i 100 ml vatten infunderades intravesiskt genom gravitationen och hölls kvar i blåsan i 30 minuter, medan 20 mA under 30 minuter gavs pulsad elektrisk ström externt. Två dispersiva katodelektroder placerades på nedre bukhud som hade avfettats med alkohol. Blåsan tömdes sedan och katetern togs bort.

Patienter som var sjukdomsfria 3 månader efter behandling var planerade att få månatliga infusioner av BCG under 10 månader. Underhållsbehandling gavs till samma dos och infusionsmetoder som den initiala tilldelade behandlingen. Svaret på behandlingen utvärderades med ultraljud i buken, cystoskopi och urincytologi. Hos patienter som var fria från sjukdom 3 månader efter behandling gjordes dessa bedömningar var tredje månad under de första 3 åren och var 6:e ​​månad därefter. Patienter med karcinom in situ genomgick abdominal ultraljud, cystoskopi, urincytologi och slumpmässiga blåsbiopsier efter 3 månader och 6 månader. Om blåscytologin var positiv för cancerceller men inga lesioner var synliga vid cystoskopi, gjordes cytologi av de övre urinvägarna och slumpmässiga biopsier av urinblåsan och prostataurinröret. Om, efter 3 månaders uppföljning, karcinom in situ kvarstod eller en ytlig tumör återkom (dvs. stadium pTa-tumör begränsad till urothelium eller stadium pT1 med invasion av lamina propria), genomgick patienten multipel, slumpmässig biopsiprovtagning och TUR av alla blåstumörer som var synliga på endoskopi och mottog en andra kurs av interventionsbehandling.

Cystoskopi, biopsier och urincytologi upprepades 3 månader efter starten av den andra kursen. Patienter som var sjukdomsfria efter den andra behandlingen fick hela kuren med månatliga underhållsinstillationer (dvs en infusion av elektromotoriskt mitomycin för 10).

Patienterna stängdes av från studien vid ett andra recidiv, vid ihållande karcinom in situ, vid utveckling av karcinom i de övre urinvägarna eller prostataurinröret, vid progression till muskelinvasiv sjukdom (dvs. stadium pT2 eller mer avancerad), eller på utveckling av metastaser. Ytterligare behandling lämnades till den lokala utredarens gottfinnande.

Toxicitet Biverkningar klassificerades som lokala, systemiska eller allergiska. Lokal toxicitet definierades som kulturbeprövad bakteriell cystit, läkemedelsinducerad (kemisk) cystit och andra lokaliserade effekter. Systemiska biverkningar definierades som feber över 38C, allmän sjukdomskänsla och trötthet. Hudutslag betraktades som en allergisk reaktion. Allvaret av biverkningarna klassificerades av den behandlande läkaren, med efterföljande beslut att fortsätta, skjuta upp eller avbryta behandlingen.

Patientuppföljning. Behandlingssvaret utvärderades med cystoskopi, urincytologi och/eller biopsi endast om det indikerades av misstänkta cytologiska fynd eller vid cystoskopi. I sjukdomsfria fall upprepades cystoskopi och urincytologi med 3 månaders intervall i 2 år, 6 månaders intervall i 3 år och årligen därefter.

Patientutvärdering Patienter med stadium pTa och pT1-tumör utan karcinom in situ klassificeras som sjukdomsfria och behandlas därför profylaktiskt; de med karcinom in situ behandlas terapeutiskt, och svar bedöms som inget svar eller som fullständigt svar. Fullständig respons definieras som fullständigt försvinnande av karcinom in situ, vilket dokumenterats genom en normal cytologi, cystoskopi och slumpmässiga blåsbiopsier.

Det primära effektmåttet är sjukdomsfritt intervall för patienter utan karcinom in situ och för patienter med karcinom in situ som är sjukdomsfria efter behandling, dvs tiden från inskrivning till första cystoskopi som noterar återfall. Patienter med karcinom in situ som inte hade fullständigt svar efter 3 månaders behandling anses ha återkommit utan uppföljning. De sekundära effektmåtten är tid till progression, total överlevnad och sjukdomsspecifik överlevnad. Tid till progress definieras som tiden från randomisering till uppkomsten av muskelinvasiv sjukdom som registrerats genom patologisk bedömning av TUR-prover eller biopsiprover. Total överlevnad definieras som tiden från inskrivning till dödsfall oavsett orsak; sjukdomsspecifik överlevnad som tid från inskrivning till dödsfall i blåscancer. Patienter utan återfall eller progression censureras vid den senaste cystoskopin, och de som förlorats för uppföljning censurerades vid den sista kända dagen för överlevnad.

Statistisk analys Alla analyser görs med avsikt att behandla. Tid till första recidiv, tid till progression, total överlevnad och sjukdomsspecifik överlevnad uppskattas med hjälp av Kaplan-Meier-metoden. Jämförelser uppskattas med hjälp av log-rank test. Alla tester är tvåsidiga och p<0,05 ansågs vara signifikant. Utredarna kommer att beräkna riskkvoter med 95 % KI genom användning av proportionell riskregression.