Dopęcherzowa elektromotoryczna mitomycyna po niepowodzeniu Bacillus Calmette-Guérin

Uczestnicy

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z urotelialnym NMIBC wysokiego ryzyka (stadium Ta, T1 wysokiego stopnia i/lub rak in situ) po niepowodzeniu dopęcherzowego podania BCG;
• odpowiednia rezerwa szpiku kostnego;
• prawidłowa czynność nerek;
• normalna czynność wątroby;
• Wynik wydajności Karnofsky'ego od 50 do 100.

Kryteria wyłączenia:

• nieurotelialne raki pęcherza moczowego;
• znana alergia na MMC;
• przebyty lub współistniejący rak urotelialny górnych dróg moczowych i cewki moczowej lub jedno i drugie;
• pojemność pęcherza mniejsza niż 200 ml;
• nieleczona infekcja dróg moczowych;
• ciężka infekcja ogólnoustrojowa (tj. posocznica);
• zwężenia cewki moczowej uniemożliwiające zabiegi endoskopowe i cewnikowanie;
• inna jednoczesna chemioterapia, radioterapia i leczenie modyfikatorami odpowiedzi biologicznej;
• inne choroby nowotworowe w ciągu 5 lat od rozpoczęcia leczenia EMDA MMC (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ);
• ciąża;
• czynniki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które wykluczałyby udział w badaniu.

Instytucjonalne komisje rewizyjne każdego uczestniczącego ośrodka zatwierdziły projekt badania. wszyscy zapisani pacjenci podpiszą formularz świadomej zgody, zatwierdzony przez instytucjonalne komisje rewizyjne, podając szczegóły leczenia.

Awaria BCG

Definicja niepowodzenia BCG u pacjentów została zaproponowana w następujący sposób:

1. Choroba oporna na BCG, gdy nie udaje się osiągnąć stanu wolnego od choroby po 6 miesiącach od początkowej terapii BCG z leczeniem podtrzymującym lub powtórnym po 3 miesiącach z powodu przetrwałego lub szybko nawracającego guza;
2. Choroba oporna na BCG, gdy występuje nawrót lub utrzymywanie się choroby po 3 miesiącach od cyklu indukcyjnego;
3. Choroba nawrotowa BCG, gdy choroba nawraca po 6 miesiącach od ustąpienia choroby;
4. Choroba z nietolerancją BCG, gdy choroba nawraca po zastosowaniu mniej niż odpowiedniego cyklu leczenia z powodu poważnego zdarzenia niepożądanego lub objawowej nietolerancji, która wymaga przerwania dalszej terapii BCG.13 Projekt badania Pacjenci zostaną poddani: badaniu obrazowemu górnych dróg moczowych, badaniu cytologicznemu pęcherza moczowego i górnych dróg moczowych; wyrywkowe biopsje typu cold-cup pęcherza moczowego i cewki moczowej gruczołu krokowego, tj. pobieranie próbek pozornie zdrowego nabłonka dróg moczowych i podejrzanych obszarów; oraz całkowitą przezcewkową resekcję (TUR) wszystkich guzów pęcherza moczowego widocznych w endoskopii, zapewniając włączenie mięśnia do wyciętych próbek. Wszyscy pacjenci zostaną poddani powtórnej inscenizacji TUR 4-5 tygodni później. Wszyscy asesorzy kliniczni są odpowiednio przeszkoleni w zakresie powyższych procedur i nie stosuje się żadnych metod poprawiających jakość pomiarów. Wszystkie próbki biopsji guza i pęcherza moczowego zostaną sprawdzone przez patologa pod kątem stadium i stopnia. Stopień zaawansowania nowotworu sklasyfikowano zgodnie z klasyfikacją TNM z 1997 r. Międzynarodowej Unii do Walki z Rakiem, a stopień zaawansowania nowotworu zdefiniowano zgodnie z klasyfikacją WHO z 1973 r.

Harmonogram leczenia Wszyscy pacjenci rozpoczną indukcję EMDA/MMC 6 zabiegów dopęcherzowych w tygodniowych odstępach rozpoczynających się 2-3 tygodnie po ponownym wykonaniu TUR. Dopęcherzowe EMDA MMC jest podawane przez zasilany bateryjnie generator dostarczający kontrolowany prąd elektryczny, który przechodzi między aktywną elektrodą dopęcherzową wbudowaną w specjalny cewnik przezcewkowy a dyspersyjnymi elektrodami masowymi na skórze podbrzusza (Physion srl, Mirandola, Włochy). Pacjentów ogranicza się do przyjmowania płynów i przyjmuje 2 g wodorowęglanu sodu na noc przed leczeniem, rano w dniu leczenia i 2 godziny przed leczeniem mitomycyną. Pęcherz moczowy opróżnia się przez elektrodę-cewnik przezcewkowy i 40 mg mitomycyny rozpuszczonej w 100 ml wody wlewa się dopęcherzowo grawitacyjnie i utrzymuje w pęcherzu przez 30 minut, podczas gdy impulsowy prąd elektryczny o natężeniu 20 mA przez 30 minut podawano zewnętrznie. Dwie dyspersyjne elektrody katodowe umieszczono na odtłuszczonej alkoholem skórze dolnej części brzucha. Następnie opróżniono pęcherz i usunięto cewnik.

Pacjenci, u których choroba nie występowała po 3 miesiącach od leczenia, mieli otrzymywać comiesięczne wlewy BCG przez 10 miesięcy. Leczenie podtrzymujące stosowano z taką samą dawką i metodami infuzji, jak leczenie pierwotnie przydzielone. Odpowiedź na leczenie oceniano za pomocą ultrasonografii jamy brzusznej, cystoskopii i cytologii moczu. U pacjentów, którzy byli wolni od choroby 3 miesiące po leczeniu, oceny te wykonywano co 3 miesiące w ciągu pierwszych 3 lat, a następnie co 6 miesięcy. Pacjenci z rakiem in situ przeszli ultrasonografię jamy brzusznej, cystoskopię, cytologię moczu i losowe biopsje pęcherza moczowego po 3 i 6 miesiącach. Jeśli cytologia pęcherza była pozytywna w kierunku komórek nowotworowych, ale w cystoskopii nie było widocznych zmian, wykonywano cytologię górnych dróg moczowych i wyrywkowe biopsje pęcherza moczowego i sterczowej cewki moczowej. Jeśli po 3 miesiącach obserwacji rak in situ utrzymywał się lub doszło do nawrotu guza powierzchownego (tj. stadium pTa guza ograniczonego do nabłonka dróg moczowych lub stadium pT1 z naciekaniem blaszki właściwej), u pacjenta wykonano wielokrotną, losową biopsję i TUR wszystkich guzów pęcherza moczowego widocznych w badaniu endoskopowym i otrzymał drugi kurs leczenia interwencyjnego.

Cystoskopię, biopsje i cytologię moczu powtórzono 3 miesiące po rozpoczęciu drugiego kursu. Pacjenci, którzy po drugim kursie leczenia byli wolni od choroby, otrzymywali pełny cykl comiesięcznych wlewek podtrzymujących (tj. jeden wlew elektromotorycznej mitomycyny na 10).

Pacjenci zostali zawieszeni w badaniu z powodu drugiego nawrotu, utrzymywania się raka in situ, rozwoju raka górnych dróg moczowych lub cewki sterczowej, progresji do choroby naciekającej mięśnie (tj. stadium pT2 lub bardziej zaawansowanego) lub na rozwój przerzutów. Dalsze leczenie pozostawiono uznaniu lokalnego badacza.

Toksyczność Działania niepożądane zostały sklasyfikowane jako miejscowe, ogólnoustrojowe lub alergiczne. Toksyczność miejscową zdefiniowano jako potwierdzone kulturą bakteryjne zapalenie pęcherza moczowego, polekowe (chemiczne) zapalenie pęcherza moczowego i inne miejscowe efekty. Ogólnoustrojowe działania niepożądane definiowano jako gorączkę powyżej 38°C, ogólne złe samopoczucie i zmęczenie. Wysypkę skórną uznano za reakcję alergiczną. Stopień nasilenia działań niepożądanych był klasyfikowany przez lekarza prowadzącego, a następnie decydował o kontynuacji, opóźnieniu lub przerwaniu leczenia.

Obserwacja pacjenta. Odpowiedź na leczenie oceniano za pomocą cystoskopii, cytologii moczu i/lub biopsji tylko wtedy, gdy wskazywały na to podejrzane wyniki cytologiczne lub cystoskopia. W przypadkach wolnych od choroby cystoskopię i cytologię moczu powtarzano w odstępach 3-miesięcznych przez 2 lata, w odstępach 6-miesięcznych przez 3 lata, a następnie co roku.

Ocena pacjenta Pacjenci z guzem w stadium pTa i pT1 bez raka in situ są klasyfikowani jako wolni od choroby iw związku z tym leczeni profilaktycznie; osoby z rakiem in situ są leczone terapeutycznie, a odpowiedź ocenia się jako brak odpowiedzi lub całkowitą odpowiedź. Całkowitą odpowiedź definiuje się jako całkowite zniknięcie raka in situ, udokumentowane normalną cytologią, cystoskopią i przypadkowymi biopsjami pęcherza moczowego.

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest okres wolny od choroby u pacjentów bez raka in situ oraz u pacjentów z rakiem in situ, którzy po leczeniu są wolni od choroby, tj. czas od rejestracji do pierwszej cystoskopii odnotowującej nawrót. Pacjentów z rakiem in situ, u których nie uzyskano pełnej odpowiedzi po 3 miesiącach leczenia, uważa się za pacjentów z nawrotem bez obserwacji. Drugorzędowymi punktami końcowymi są czas do wystąpienia progresji, przeżycie całkowite i przeżycie specyficzne dla choroby. Czas do progresji definiuje się jako czas od randomizacji do początku inwazyjnej choroby mięśni, rejestrowany przez patologiczną ocenę próbek TUR lub próbek z biopsji. Całkowite przeżycie definiuje się jako czas od rejestracji do śmierci z jakiejkolwiek przyczyny; przeżywalność specyficzna dla choroby jako czas od rejestracji do śmierci z powodu raka pęcherza moczowego. Pacjenci bez nawrotu lub progresji są ocenzurowani podczas ostatniej cystoskopii, a ci, którzy stracili kontrolę, zostali ocenzurowani w ostatnim znanym dniu przeżycia.

Analiza statystyczna Wszystkie analizy są wykonywane z zamiarem leczenia. Czas do pierwszego nawrotu, czas do progresji, przeżycie całkowite i przeżycie specyficzne dla choroby szacuje się za pomocą metody Kaplana-Meiera. Porównania są szacowane przy użyciu testu log-rank. Wszystkie testy są dwustronne, a p<0,05 uznano za istotne. Badacze obliczą współczynniki ryzyka z 95% przedziałem ufności, stosując regresję proporcjonalnego hazardu.