Mitomycine électromotrice intravésicale après échec du bacille de Calmette-Guérin

Participants

Critère d'intégration:

• Patients atteints de NMIBC urothélial à haut risque (stade de haut grade Ta, T1 et/ou carcinome in situ) après échec du BCG intravésical ;
• réserve de moelle osseuse adéquate;
• fonction rénale normale;
• fonction hépatique normale;
• Score de performance de Karnofsky de 50 à 100.

Critère d'exclusion:

• carcinomes non urothéliaux de la vessie;
• allergie connue au MMC ;
• carcinome urothélial antérieur ou concomitant des voies urinaires supérieures et de l'urètre, ou les deux ;
• capacité de la vessie inférieure à 200 ml ;
• infection des voies urinaires non traitée ;
• infection systémique grave (c'est-à-dire septicémie);
• des rétrécissements urétraux qui empêcheraient les procédures endoscopiques et le cathétérisme ;
• autres chimiothérapies, radiothérapies et traitements concomitants avec des modificateurs de la réponse biologique ;
• autres maladies malignes dans les 5 ans suivant le début de l'EMDA MMC (à l'exception du cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, du cancer du col de l'utérus in situ) ;
• grossesse;
• facteurs psychologiques, familiaux, sociologiques ou géographiques qui empêcheraient la participation à l'étude.

Les comités d'examen institutionnels de chaque centre participant ont approuvé la conception de l'étude. tous les patients inscrits signeront un formulaire de consentement éclairé, approuvé par les comités d'examen institutionnels, fournissant des détails sur les traitements.

Échec du BCG

La définition de l'échec du BCG chez les patients a été proposée comme suit :

1. Maladie réfractaire au BCG lorsqu'il y a échec à atteindre un état sans maladie à 6 mois après le traitement initial par le BCG avec entretien ou retraitement à 3 mois en raison d'une tumeur persistante ou rapidement récurrente ;
2. Maladie résistante au BCG lorsqu'il y a récidive ou persistance à 3 mois après un cycle d'induction ;
3. Maladie récidivante du BCG lorsque la maladie réapparaît après que le patient n'a plus de maladie pendant 6 mois ;
4. Maladie intolérante au BCG lorsque la maladie réapparaît après l'administration d'un traitement moins qu'adéquat en raison d'un événement indésirable grave ou d'une intolérance symptomatique qui nécessite l'arrêt du traitement ultérieur par le BCG.13 Conception de l'étude Les patients subiront : une imagerie des voies urinaires supérieures, une cytologie urinaire de la vessie et des voies urinaires supérieures ; biopsies aléatoires à la tasse froide de la vessie et de l'urètre prostatique, c'est-à-dire prélèvement d'urothélium apparemment sain et de zones suspectes ; et résection transurétrale complète (TUR) de toutes les tumeurs de la vessie visibles à l'endoscopie, en veillant à ce que le muscle soit inclus dans les échantillons réséqués. Tous les patients subiront une nouvelle stadification TUR 4 à 5 semaines plus tard. Tous les évaluateurs cliniques sont correctement formés aux procédures ci-dessus et aucune méthode n'est utilisée pour améliorer la qualité des mesures. Tous les échantillons de biopsie de la tumeur et de la vessie seront examinés par un pathologiste pour le stade et le grade. Les stades tumoraux sont classés selon la classification TNM de 1997 de l'Union internationale contre le cancer, et le grade tumoral a été défini conformément à la classification de l'OMS de 1973.

Calendrier de traitement Tous les patients commenceront l'induction EMDA/MMC de 6 traitements intravésicaux à intervalles hebdomadaires commençant 2 à 3 semaines après la re-stadification de la TUR. L'EMDA MMC intravésical est administré par un générateur alimenté par batterie délivrant un courant électrique contrôlé qui passe entre l'électrode intravésicale active intégrée dans un cathéter transurétral spécifique et des électrodes de masse dispersives sur la peau du bas-ventre (Physion srl, Mirandola, Italie). Les patients sont placés sous restriction hydrique et 2 g de bicarbonate de sodium ont été ingérés la veille du traitement, le matin du traitement et 2 h avant le traitement par la mitomycine. La vessie est vidée à travers l'électrode-cathéter transurétral et 40 mg de mitomycine dissous dans 100 ml d'eau ont été perfusés par voie intravésicale par gravité et retenus dans la vessie pendant 30 min, tandis que 20 mA pendant 30 min de courant électrique pulsé ont été administrés de manière externe. Deux électrodes cathodiques dispersives ont été placées sur la peau du bas-ventre qui avait été dégraissée à l'alcool. La vessie a ensuite été vidée et le cathéter retiré.

Les patients qui étaient sans maladie 3 mois après le traitement devaient recevoir des perfusions mensuelles de BCG pendant 10 mois. Le traitement d'entretien a été administré à la même dose et selon les mêmes méthodes de perfusion que le traitement initialement attribué. La réponse au traitement a été évaluée par échographie abdominale, cystoscopie et cytologie urinaire. Chez les patients sans maladie 3 mois après le traitement, ces évaluations ont été effectuées tous les 3 mois pendant les 3 premières années et tous les 6 mois par la suite. Les patients atteints de carcinome in situ ont subi une échographie abdominale, une cystoscopie, une cytologie urinaire et des biopsies vésicales aléatoires à 3 mois et 6 mois. Si la cytologie de la vessie était positive pour les cellules cancéreuses mais qu'aucune lésion n'était visible à la cystoscopie, une cytologie des voies urinaires supérieures et des biopsies aléatoires de la vessie et de l'urètre prostatique étaient effectuées. Si, à 3 mois de suivi, un carcinome in situ persistait ou une tumeur superficielle récidivait (c'est-à-dire, stade pTa tumeur confinée à l'urothélium ou stade pT1 avec invasion de la lamina propria), le patient a subi plusieurs prélèvements aléatoires par biopsie et TUR de toutes les tumeurs de la vessie visibles à l'endoscopie et a reçu un deuxième traitement d'intervention.

La cystoscopie, les biopsies et la cytologie urinaire ont été répétées 3 mois après le début du deuxième cycle. Les patients qui n'avaient plus de maladie après la deuxième cure ont reçu la cure complète d'instillations mensuelles d'entretien (c'est-à-dire une perfusion de mitomycine électromotrice pour 10).

Les patients ont été suspendus de l'essai en cas de deuxième récidive, en cas de persistance d'un carcinome in situ, en cas de développement d'un carcinome des voies urinaires supérieures ou de l'urètre prostatique, en cas de progression vers une maladie envahissante des muscles (c'est-à-dire, stade pT2 ou plus avancé), ou sur le développement des métastases. La poursuite du traitement était laissée à la discrétion de l'investigateur local.

Toxicité Les effets secondaires ont été classés comme locaux, systémiques ou allergiques. La toxicité locale a été définie comme une cystite bactérienne prouvée par culture, une cystite induite par un médicament (chimique) et d'autres effets localisés. Les effets secondaires systémiques ont été définis comme une fièvre supérieure à 38 °C, un malaise général et de la fatigue. L'éruption cutanée était considérée comme une réaction allergique. La sévérité des effets secondaires était classée par le médecin traitant, avec décision ultérieure de poursuivre, retarder ou abandonner le traitement.

Suivi des patients. La réponse au traitement a été évaluée par cystoscopie, cytologie urinaire et/ou biopsie uniquement si cela était indiqué par des résultats cytologiques suspects ou par cystoscopie. Dans les cas sans maladie, la cystoscopie et la cytologie urinaire ont été répétées à 3 mois d'intervalle pendant 2 ans, à 6 mois d'intervalle pendant 3 ans et annuellement par la suite.

Évaluation des patients Les patients atteints d'une tumeur de stade pTa et pT1 sans carcinome in situ sont classés comme indemnes et donc traités de manière prophylactique ; ceux qui ont un carcinome in situ sont traités thérapeutiquement et la réponse est notée comme aucune réponse ou comme réponse complète. La réponse complète est définie comme la disparition complète du carcinome in situ, documentée par une cytologie normale, une cystoscopie et des biopsies aléatoires de la vessie.

Le critère d'évaluation principal est l'intervalle sans maladie pour les patients sans carcinome in situ et pour les patients atteints de carcinome in situ qui sont sans maladie après le traitement, c'est-à-dire le temps entre l'inscription et la première cystoscopie notant la récidive. Les patients atteints d'un carcinome in situ qui n'ont pas eu de réponse complète après 3 mois de traitement sont considérés comme ayant une récidive sans suivi. Les critères d'évaluation secondaires sont le temps jusqu'à la progression, la survie globale et la survie spécifique à la maladie. Le temps jusqu'à la progression est défini comme le temps écoulé entre la randomisation et l'apparition de la maladie invasive musculaire, tel qu'enregistré par l'évaluation pathologique des échantillons de TUR ou des échantillons de biopsie. La survie globale est définie comme le temps écoulé entre l'inscription et le décès, quelle qu'en soit la cause ; survie spécifique à la maladie en tant que temps écoulé entre l'inscription et le décès par cancer de la vessie. Les patients sans récidive ni progression sont censurés à la dernière cystoscopie, et ceux perdus de vue sont censurés au dernier jour de survie connu.

Analyse statistique Toutes les analyses sont faites en intention de traiter. Le temps jusqu'à la première récidive, le temps jusqu'à la progression, la survie globale et la survie spécifique à la maladie sont estimés à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier. Les comparaisons sont estimées à l'aide du test du log-rank. Tous les tests sont bilatéraux et p<0,05 a été considéré comme significatif. Les enquêteurs calculeront les rapports de risque avec un IC à 95 % en utilisant une régression à risques proportionnels.