Intravesikales elektromotorisches Mitomycin nach Bacillus Calmette-Guérin-Versagen

Teilnehmer

Einschlusskriterien:

• Patienten mit urothelialem Hochrisiko-NMIBC (hochgradiges Stadium Ta, T1 und/oder Carcinoma in situ) nach intravesikalem BCG-Versagen;
• ausreichende Knochenmarkreserve;
• normale Nierenfunktion;
• normale Leberfunktion;
• Karnofsky-Performance-Score von 50 bis 100.

Ausschlusskriterien:

• nicht-urotheliale Karzinome der Blase;
• bekannte Allergie gegen MMC;
• früheres oder gleichzeitiges Urothelkarzinom der oberen Harnwege und der Harnröhre oder beider;
• Blasenkapazität weniger als 200 ml;
• unbehandelte Harnwegsinfektion;
• schwere systemische Infektion (dh Sepsis);
• Harnröhrenstrikturen, die endoskopische Eingriffe und Katheterisierung verhindern würden;
• andere gleichzeitige Chemotherapie, Strahlentherapie und Behandlung mit Modifikatoren des biologischen Ansprechens;
• andere bösartige Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren nach Beginn der EMDA-MMC (mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkarzinom);
• Schwangerschaft;
• psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Faktoren, die eine Studienteilnahme ausschließen würden.

Die institutionellen Prüfungsausschüsse jedes teilnehmenden Zentrums genehmigten das Studiendesign. Alle eingeschriebenen Patienten unterschreiben eine Einwilligungserklärung, die von den institutionellen Prüfungsausschüssen genehmigt wurde und Einzelheiten zu den Behandlungen enthält.

BCG-Fehler

Die Definition von BCG-Versagen bei Patienten wurde wie folgt vorgeschlagen:

1. BCG-refraktäre Erkrankung, wenn 6 Monate nach der anfänglichen BCG-Therapie mit Erhaltungs- oder Wiederbehandlung nach 3 Monaten kein krankheitsfreier Zustand aufgrund eines persistierenden oder schnell wiederauftretenden Tumors erreicht wird;
2. BCG-resistente Erkrankung, wenn es 3 Monate nach einem Induktionszyklus zu einem Wiederauftreten oder Fortbestehen kommt;
3. BCG-rezidivierende Erkrankung, wenn die Erkrankung erneut auftritt, nachdem der Patient 6 Monate lang krankheitsfrei war;
4. BCG-intolerante Krankheit, wenn die Krankheit nach Verabreichung eines nicht ausreichenden Therapieverlaufs aufgrund eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses oder einer symptomatischen Intoleranz erneut auftritt, was einen Abbruch der weiteren BCG-Therapie erfordert.13 Studiendesign Die Patienten werden unterzogen: Bildgebung der oberen Harnwege, Harnzytologie der Blase und der oberen Harnwege; zufällige Cold-Cup-Biopsien der Blase und der prostatischen Harnröhre, dh Probenahmen von scheinbar gesundem Urothel und von verdächtigen Bereichen; und vollständige transurethrale Resektion (TUR) aller Blasentumoren, die bei der Endoskopie sichtbar sind, um sicherzustellen, dass Muskeln in resezierten Proben enthalten waren. Alle Patienten werden 4-5 Wochen später einer Restaging-TUR unterzogen. Alle klinischen Gutachter sind in den oben genannten Verfahren angemessen geschult, und es werden keine Methoden verwendet, um die Qualität der Messungen zu verbessern. Alle Biopsieproben von Tumor und Blase werden von einem Pathologen auf Stadium und Grad überprüft. Die Tumorstadien werden gemäß der TNM-Klassifikation von 1997 der International Union Against Cancer klassifiziert, und der Tumorgrad wurde gemäß der WHO-Klassifikation von 1973 definiert.

Behandlungsplan Alle Patienten beginnen mit der EMDA/MMC-Induktion von 6 intravesikalen Behandlungen in wöchentlichen Abständen, beginnend 2-3 Wochen nach dem Re-Staging der TUR. Intravesikales EMDA MMC wird von einem batteriebetriebenen Generator verabreicht, der einen kontrollierten elektrischen Strom liefert, der zwischen der aktiven intravesikalen Elektrode, die in einen speziellen transurethralen Katheter integriert ist, und den dispersiven Erdungselektroden auf der Haut des Unterbauchs fließt (Physion srl, Mirandola, Italien). Die Patienten werden in der Nacht vor der Behandlung, am Morgen der Behandlung und 2 Stunden vor der Behandlung mit Mitomycin auf Flüssigkeitsrestriktion gesetzt und nehmen 2 g Natriumbicarbonat ein. Die Blase wird durch den Elektroden-Transurethral-Katheter geleert und 40 mg Mitomycin, gelöst in 100 ml Wasser, wurden intravesikal durch Schwerkraft infundiert und 30 min in der Blase gehalten, während 20 mA für 30 min gepulster elektrischer Strom extern verabreicht wurde. Zwei dispersive Kathodenelektroden wurden auf der mit Alkohol entfetteten Unterbauchhaut angebracht. Anschließend wurde die Blase entleert und der Katheter entfernt.

Patienten, die 3 Monate nach der Behandlung krankheitsfrei waren, sollten 10 Monate lang monatlich BCG-Infusionen erhalten. Die Erhaltungstherapie wurde mit der gleichen Dosis und den gleichen Infusionsmethoden wie die anfänglich zugewiesene Behandlung durchgeführt. Das Ansprechen auf die Behandlung wurde mit Ultraschall des Abdomens, Zystoskopie und Urinzytologie beurteilt. Bei Patienten, die 3 Monate nach der Behandlung beschwerdefrei waren, wurden diese Untersuchungen während der ersten 3 Jahre alle 3 Monate und danach alle 6 Monate durchgeführt. Patienten mit Karzinom in situ wurden nach 3 Monaten und 6 Monaten einer Ultraschalluntersuchung des Abdomens, einer Zystoskopie, einer Urinzytologie und zufälligen Blasenbiopsien unterzogen. Wenn die Blasenzytologie positiv für Krebszellen war, aber bei der Zystoskopie keine Läsionen sichtbar waren, wurden eine Zytologie der oberen Harnwege und zufällige Biopsien der Blase und der prostatischen Harnröhre durchgeführt. Wenn nach 3 Monaten das Carcinoma in situ persistierte oder ein oberflächlicher Tumor wieder auftrat (d. h. auf das Urothel beschränkter Tumor im Stadium pTa oder Stadium pT1 mit Invasion der Lamina propria), unterzog sich der Patient mehreren zufälligen Biopsien und einer TUR aller endoskopisch sichtbaren Blasentumoren und erhielten eine zweite Interventionsbehandlung.

Zystoskopie, Biopsien und Urinzytologie wurden 3 Monate nach Beginn des zweiten Kurses wiederholt. Patienten, die nach dem zweiten Behandlungszyklus krankheitsfrei waren, erhielten den vollen Zyklus der monatlichen Erhaltungsinstillationen (dh eine Infusion von elektromotorischem Mitomycin für 10).

Die Patienten wurden bei einem zweiten Rezidiv, bei Persistenz des Karzinoms in situ, bei der Entwicklung eines Karzinoms im oberen Harntrakt oder in der prostatischen Harnröhre, beim Fortschreiten einer muskelinvasiven Erkrankung (d. h. Stadium pT2 oder weiter fortgeschritten) oder von der Studie ausgeschlossen über die Entwicklung von Metastasen. Die weitere Behandlung wurde dem Ermessen des örtlichen Ermittlers überlassen.

Toxizität Nebenwirkungen wurden als lokal, systemisch oder allergisch klassifiziert. Lokale Toxizität wurde definiert als kulturell nachgewiesene bakterielle Zystitis, arzneimittelinduzierte (chemische) Zystitis und andere lokalisierte Wirkungen. Systemische Nebenwirkungen wurden als Fieber über 38 °C, allgemeines Unwohlsein und Müdigkeit definiert. Hautausschlag wurde als allergische Reaktion angesehen. Die Schwere der Nebenwirkungen wurde vom behandelnden Arzt eingestuft, mit anschließender Entscheidung, die Behandlung fortzusetzen, zu verschieben oder abzubrechen.

Patientennachsorge. Das Ansprechen auf die Behandlung wurde nur dann mit Zystoskopie, Urinzytologie und/oder Biopsie beurteilt, wenn dies durch verdächtige zytologische Befunde oder durch Zystoskopie angezeigt war. In krankheitsfreien Fällen wurden Zystoskopie und Urinzytologie 2 Jahre lang in 3-Monats-Intervallen, 3 Jahre in 6-Monats-Intervallen und danach jährlich wiederholt.

Patientenbewertung Patienten mit Tumoren im Stadium pTa und pT1 ohne Carcinoma in situ werden als krankheitsfrei eingestuft und daher prophylaktisch behandelt; diejenigen mit Carcinoma in situ werden therapeutisch behandelt, und das Ansprechen wird als kein Ansprechen oder als vollständiges Ansprechen bewertet. Vollständiges Ansprechen ist definiert als vollständiges Verschwinden des Karzinoms in situ, wie durch eine normale Zytologie, Zystoskopie und zufällige Blasenbiopsien dokumentiert.

Der primäre Endpunkt ist das krankheitsfreie Intervall für Patienten ohne Carcinoma in situ und für Patienten mit Carcinoma in situ, die nach der Behandlung krankheitsfrei sind, dh die Zeit von der Aufnahme bis zur ersten Zystoskopie, bei der ein Rezidiv festgestellt wird. Patienten mit Carcinoma in situ, die nach 3-monatiger Behandlung kein vollständiges Ansprechen zeigten, werden als Patienten mit Rezidiv ohne Nachsorge betrachtet. Die sekundären Endpunkte sind die Zeit bis zur Progression, das Gesamtüberleben und das krankheitsspezifische Überleben. Die Zeit bis zur Progression ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der muskelinvasiven Erkrankung, wie sie durch die pathologische Beurteilung von TUR-Proben oder Biopsieproben erfasst wird. Das Gesamtüberleben ist definiert als die Zeit von der Aufnahme bis zum Tod jeglicher Ursache; krankheitsspezifisches Überleben als Zeit von der Aufnahme bis zum Tod durch Blasenkrebs. Patienten ohne Rezidiv oder Progression werden bei der letzten Zystoskopie zensiert, und diejenigen, die für die Nachsorge verloren gegangen sind, wurden am letzten bekannten Überlebenstag zensiert.

Statistische Analyse Alle Analysen werden nach Behandlungsabsicht durchgeführt. Die Zeit bis zum ersten Rezidiv, die Zeit bis zur Progression, das Gesamtüberleben und das krankheitsspezifische Überleben werden anhand der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Vergleiche werden durch Verwendung eines Log-Rank-Tests geschätzt. Alle Tests sind zweiseitig, und p < 0,05 wurde als signifikant angesehen. Die Ermittler berechnen die Hazard Ratios mit 95 % KI durch Anwendung der Proportional-Hazards-Regression.