Intravesikal elektromotorisk mitomycin efter Bacillus Calmette-Guérin svigt

Deltagere

Inklusionskriterier:

• Patienter med urothelial højrisiko NMIBC (højgradigt stadium Ta, T1 og/eller carcinoma in situ) efter intravesikal BCG-svigt;
• tilstrækkelig knoglemarvsreserve;
• normal nyrefunktion;
• normal leverfunktion;
• Karnofsky præstationsscore på 50 til 100.

Ekskluderingskriterier:

• ikke-urotheliale carcinomer i blæren;
• kendt allergi over for MMC;
• tidligere eller samtidig urothelialt karcinom i de øvre urinveje og urinrøret eller begge dele;
• blærekapacitet mindre end 200 ml;
• ubehandlet urinvejsinfektion;
• alvorlig systemisk infektion (dvs. sepsis);
• urethrale forsnævringer, der ville forhindre endoskopiske procedurer og kateterisering;
• anden samtidig kemoterapi, strålebehandling og behandling med biologiske responsmodifikatorer;
• andre maligne sygdomme inden for 5 år efter start af EMDA MMC (undtagen tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft);
• graviditet;
• psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske faktorer, der ville udelukke studiedeltagelse.

De institutionelle bedømmelsesudvalg for hvert deltagende center godkendte undersøgelsesdesignet. alle tilmeldte patienter vil underskrive en informeret samtykkeformular, godkendt af de institutionelle revisionsnævn, med oplysninger om behandlinger.

BCG-fejl

Definitionen af ​​BCG-svigt hos patienter er blevet foreslået som følger:

1. BCG-refraktær sygdom, når det ikke er muligt at opnå en sygdomsfri tilstand 6 måneder efter initial BCG-behandling med enten vedligeholdelse eller genbehandling efter 3 måneder på grund af vedvarende eller hurtigt tilbagevendende tumor;
2. BCG-resistent sygdom, når der er tilbagefald eller persistens 3 måneder efter en induktionscyklus;
3. BCG-tilbagefaldende sygdom, når sygdommen opstår igen, efter at patienten har været sygdomsfri i 6 måneder;
4. BCG-intolerant sygdom, når sygdommen opstår igen efter administration af et mindre end tilstrækkeligt behandlingsforløb på grund af en alvorlig bivirkning eller symptomatisk intolerance, der kræver seponering af yderligere BCG-behandling.13 Undersøgelsesdesign Patienterne vil gennemgå: billeddannelse af de øvre urinveje, urincytologi af blæren og de øvre urinveje; tilfældige kolde kop biopsier af blæren og prostata urinrøret, dvs. prøveudtagning af tilsyneladende sundt urothelium og af mistænkelige områder; og komplet transurethral resektion (TUR) af al blæretumor, der er synlig ved endoskopi, hvilket sikrer, at muskler var inkluderet i resekerede prøver. Alle patienter vil gennemgå re-stadie TUR 4-5 uger senere. Alle kliniske bedømmere er tilstrækkeligt uddannet i ovenstående procedurer, og der anvendes ingen metoder til at forbedre kvaliteten af ​​målingerne. Alle biopsiprøver af tumor og blære vil blive gennemgået af en patolog for stadie og grad. Tumorstadiet er klassificeret i henhold til TNM-klassifikationen fra 1997 fra International Union Against Cancer, og tumorgraden blev defineret i overensstemmelse med WHO-klassifikationen fra 1973.

Behandlingsplan Alle patienter vil påbegynde induktion EMDA/MMC af 6 intravesikale behandlinger med ugentlige intervaller, der begynder 2-3 uger efter genoptagelse af TUR. Intravesikal EMDA MMC gives af en batteridrevet generator, der leverer en kontrolleret elektrisk strøm, der passerer mellem den aktive intravesikale elektrode integreret i et specifikt transurethralt kateter og dispersive jordelektroder på huden i den nedre del af maven (Physion srl, Mirandola, Italien). Patienterne placeres på væskerestriktion og 2 g indtaget natriumbicarbonat natten før behandling, morgenen efter behandling og 2 timer før behandling med mitomycin. Blæren tømmes gennem elektrode-transurethral-kateteret, og 40 mg mitomycin opløst i 100 ml vand blev infunderet intravesikalt ved hjælp af tyngdekraften og tilbageholdt i blæren i 30 minutter, mens 20 mA i 30 minutter pulseret elektrisk strøm blev givet eksternt. To dispersive katodeelektroder blev anbragt på den nederste del af maven, som var blevet affedtet med alkohol. Blæren blev derefter tømt og kateteret fjernet.

Patienter, der var sygdomsfri 3 måneder efter behandling, var planlagt til at modtage månedlige infusioner af BCG i 10 måneder. Vedligeholdelsesbehandling blev givet til samme dosis og infusionsmetoder som den indledende tildelte behandling. Respons på behandling blev vurderet med abdominal ultralyd, cystoskopi og urincytologi. Hos patienter, der var fri for sygdom 3 måneder efter behandling, blev disse vurderinger udført hver 3. måned i de første 3 år og hver 6. måned derefter. Patienter med carcinom in situ gennemgik abdominal ultralyd, cystoskopi, urincytologi og tilfældige blærebiopsier efter 3 måneder og 6 måneder. Hvis blærecytologi var positiv for cancerceller, men ingen læsioner var synlige ved cystoskopi, blev cytologi af de øvre urinveje og tilfældige biopsier af blæren og prostataurethra udført. Hvis carcinoma in situ vedvarende efter 3 måneders opfølgning, eller hvis en overfladisk tumor kom tilbage (dvs. stadium pTa-tumor begrænset til urothelium eller stadium pT1 med invasion af lamina propria), gennemgik patienten multiple, tilfældige biopsiprøver og TUR af alle blæretumorer, der var synlige ved endoskopi og modtog en anden interventionsbehandling.

Cystoskopi, biopsier og urincytologi blev gentaget 3 måneder efter starten af ​​det andet kursus. Patienter, som var sygdomsfrie efter det andet behandlingsforløb, fik det fulde forløb med månedlige vedligeholdelsesinstillationer (dvs. én infusion af elektromotorisk mitomycin i 10).

Patienter blev suspenderet fra forsøget ved endnu et tilbagefald, ved vedvarende karcinom in situ, ved udvikling af carcinom i den øvre urinvej eller prostataurethra, ved progression til muskelinvasiv sygdom (dvs. stadium pT2 eller mere fremskredent) eller om udvikling af metastaser. Yderligere behandling blev overladt til den lokale efterforskers skøn.

Toksicitet Bivirkninger blev klassificeret som lokale, systemiske eller allergiske. Lokal toksicitet blev defineret som kulturpåvist bakteriel blærebetændelse, lægemiddelinduceret (kemisk) blærebetændelse og andre lokaliserede effekter. Systemiske bivirkninger blev defineret som feber over 38C, generel utilpashed og træthed. Hududslæt blev betragtet som en allergisk reaktion. Sværhedsgraden af ​​bivirkninger blev klassificeret af den behandlende læge med efterfølgende beslutning om at fortsætte, udsætte eller opgive behandlingen.

Patientopfølgning. Respons på behandling blev kun vurderet med cystoskopi, urincytologi og/eller biopsi, hvis det var indiceret ved mistænkelige cytologiske fund eller ved cystoskopi. I sygdomsfri tilfælde blev cystoskopi og urincytologi gentaget med 3-måneders intervaller i 2 år, 6-måneders intervaller i 3 år og årligt derefter.

Patientevaluering Patienter med stadium pTa og pT1 tumor uden carcinom in situ er klassificeret som sygdomsfri og behandles derfor profylaktisk; dem med carcinoma in situ behandles terapeutisk, og respons scores som intet respons eller som fuldstændig respons. Komplet respons defineres som fuldstændig forsvinden af ​​carcinom in situ, som dokumenteret ved en normal cytologi, cystoskopi og tilfældige blærebiopsier.

Det primære endepunkt er sygdomsfrit interval for patienter uden carcinom in situ og for patienter med carcinoma in situ, som er sygdomsfri efter behandling, dvs. tid fra indskrivning til første cystoskopi, hvor der konstateres tilbagefald. Patienter med carcinoma in situ, som ikke havde fuldstændig respons efter 3 måneders behandling, anses for at have recidiv uden opfølgning. De sekundære endepunkter er tid til progression, samlet overlevelse og sygdomsspecifik overlevelse. Tid til progression er defineret som tiden fra randomisering til starten af ​​muskelinvasiv sygdom som registreret ved patologisk vurdering af TUR-prøver eller biopsiprøver. Samlet overlevelse er defineret som tiden fra indskrivning til død uanset årsag; sygdomsspecifik overlevelse som tid fra indskrivning til død af blærekræft. Patienter uden recidiv eller progression censureres ved den sidste cystoskopi, og de, der mistede til opfølgning, blev censureret på den sidste kendte overlevelsesdag.

Statistisk analyse Alle analyser er udført efter intention to treat. Tid til første recidiv, tid til progression, samlet overlevelse og sygdomsspecifik overlevelse estimeres ved brug af Kaplan-Meier metoden. Sammenligninger estimeres ved brug af log-rank test. Alle tests er tosidede, og p<0·05 blev betragtet som signifikant. Efterforskerne vil beregne hazard ratios med 95 % CI ved brug af proportional-hazard regression.