Mitomicina elettromotrice intravescicale dopo fallimento del Bacillus Calmette-Guérin

Partecipanti

Criterio di inclusione:

• Pazienti con NMIBC uroteliale ad alto rischio (stadio di alto grado Ta, T1 e/o carcinoma in situ) dopo fallimento del BCG intravescicale;
• adeguata riserva di midollo osseo;
• funzione renale normale;
• normale funzionalità epatica;
• Punteggio delle prestazioni Karnofsky da 50 a 100.

Criteri di esclusione:

• carcinomi non uroteliali della vescica;
• allergia nota alla MMC;
• carcinoma uroteliale precedente o concomitante del tratto urinario superiore e dell'uretra, o entrambi;
• capacità della vescica inferiore a 200 ml;
• infezione del tratto urinario non trattata;
• grave infezione sistemica (cioè sepsi);
• stenosi uretrali che impedirebbero le procedure endoscopiche e il cateterismo;
• altre chemioterapie, radioterapie e trattamenti concomitanti con modificatori della risposta biologica;
• altre malattie maligne entro 5 anni dall'inizio dell'EMDA MMC (ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ);
• gravidanza;
• fattori psicologici, familiari, sociologici o geografici che precluderebbero la partecipazione allo studio.

I comitati di revisione istituzionale di ciascun centro partecipante hanno approvato il disegno dello studio. tutti i pazienti arruolati firmeranno un modulo di consenso informato, approvato dai comitati istituzionali di revisione, fornendo i dettagli dei trattamenti.

Fallimento BCG

La definizione di fallimento del BCG nei pazienti è stata proposta come segue:

1. Malattia refrattaria al BCG quando non si riesce a raggiungere uno stato libero da malattia a 6 mesi dopo la terapia iniziale con BCG con mantenimento o ritrattamento a 3 mesi a causa di un tumore persistente o rapidamente ricorrente;
2. Malattia resistente al BCG quando c'è recidiva o persistenza a 3 mesi dopo un ciclo di induzione;
3. Malattia recidivante da BCG quando la malattia si ripresenta dopo che il paziente è libero da malattia per 6 mesi;
4. Malattia intollerante al BCG quando la malattia si ripresenta dopo la somministrazione di un ciclo di terapia non adeguato a causa di un evento avverso grave o intolleranza sintomatica che richiede l'interruzione di un'ulteriore terapia con BCG.13 Disegno dello studio I pazienti saranno sottoposti a: imaging del tratto urinario superiore, citologia urinaria della vescica e del tratto urinario superiore; biopsie casuali a coppa fredda della vescica e dell'uretra prostatica, vale a dire, campionamento di urotelio apparentemente sano e di aree sospette; e completa resezione transuretrale (TUR) di tutti i tumori della vescica visibili all'endoscopia, assicurando che il muscolo fosse incluso nei campioni resecati. Tutti i pazienti saranno sottoposti a re-staging TUR 4-5 settimane dopo. Tutti i valutatori clinici sono adeguatamente formati nelle procedure di cui sopra e non viene utilizzato alcun metodo per migliorare la qualità delle misurazioni. Tutti i campioni bioptici di tumore e vescica saranno esaminati da un patologo per stadio e grado. Lo stadio del tumore è classificato secondo la classificazione TNM del 1997 dell'Unione internazionale contro il cancro e il grado del tumore è stato definito secondo la classificazione dell'OMS del 1973.

Programma di trattamento Tutti i pazienti inizieranno l'induzione EMDA/MMC di 6 trattamenti intravescicali a intervalli settimanali a partire da 2-3 settimane dopo la ri-stadiazione della TUR. EMDA intravescicale MMC è somministrato da un generatore alimentato a batteria che eroga una corrente elettrica controllata che passa tra l'elettrodo intravescicale attivo integrato in uno specifico catetere transuretrale e gli elettrodi di terra dispersivi sulla pelle del basso addome (Physion srl, Mirandola, Italia). I pazienti vengono sottoposti a restrizione di liquidi e 2 g di bicarbonato di sodio ingeriti la notte prima del trattamento, la mattina del trattamento e 2 ore prima del trattamento con mitomicina. La vescica viene svuotata attraverso l'elettrodo-catetere transuretrale e 40 mg di mitomicina sciolti in 100 mL di acqua sono stati infusi intravescicamente per gravità e trattenuti nella vescica per 30 minuti, mentre 20 mA per 30 minuti di corrente elettrica pulsata sono stati forniti esternamente. Due elettrodi catodici dispersivi sono stati posizionati sulla pelle addominale inferiore che era stata sgrassata con alcol. La vescica è stata quindi svuotata e il catetere rimosso.

I pazienti che erano liberi da malattia 3 mesi dopo il trattamento dovevano ricevere infusioni mensili di BCG per 10 mesi. Il trattamento di mantenimento è stato somministrato alla stessa dose e alle stesse modalità di infusione del trattamento assegnato inizialmente. La risposta al trattamento è stata valutata con ecografia addominale, cistoscopia e citologia urinaria. Nei pazienti che erano liberi da malattia 3 mesi dopo il trattamento, queste valutazioni sono state effettuate ogni 3 mesi durante i primi 3 anni e successivamente ogni 6 mesi. I pazienti con carcinoma in situ sono stati sottoposti a ecografia addominale, cistoscopia, citologia urinaria e biopsie casuali della vescica a 3 e 6 mesi. Se l'esame citologico della vescica era positivo per le cellule tumorali ma non erano visibili lesioni alla cistoscopia, venivano eseguiti l'esame citologico del tratto urinario superiore e biopsie casuali della vescica e dell'uretra prostatica. Se, a 3 mesi di follow-up, il carcinoma in situ persisteva o si ripresentava un tumore superficiale (ossia, tumore in stadio pTa confinato all'urotelio o stadio pT1 con invasione della lamina propria), il paziente veniva sottoposto a prelievo bioptico multiplo casuale e TUR di tutti i tumori della vescica visibili all'endoscopia e ha ricevuto un secondo ciclo di trattamento di intervento.

La cistoscopia, le biopsie e la citologia urinaria sono state ripetute 3 mesi dopo l'inizio del secondo ciclo. I pazienti che erano liberi da malattia dopo il secondo ciclo di trattamento hanno ricevuto l'intero ciclo di instillazioni mensili di mantenimento (cioè, un'infusione di mitomicina elettromotrice per 10).

I pazienti sono stati sospesi dallo studio per una seconda recidiva, per la persistenza del carcinoma in situ, per lo sviluppo del carcinoma nel tratto urinario superiore o dell'uretra prostatica, per la progressione verso la malattia muscolo-invasiva (ossia, stadio pT2 o più avanzato), o sullo sviluppo di metastasi. L'ulteriore trattamento è stato lasciato alla discrezione del ricercatore locale.

Tossicità Gli effetti collaterali sono stati classificati come locali, sistemici o allergici. La tossicità locale è stata definita come cistite batterica provata in coltura, cistite (chimica) indotta da farmaci e altri effetti localizzati. Gli effetti collaterali sistemici sono stati definiti come febbre superiore a 38°C, malessere generale e affaticamento. L'eruzione cutanea è stata considerata una reazione allergica. La gravità degli effetti collaterali è stata classificata dal medico curante, con successiva decisione di continuare, ritardare o abbandonare il trattamento.

Follow-up del paziente. La risposta al trattamento è stata valutata con cistoscopia, citologia urinaria e/o biopsia solo se indicata da reperti citologici sospetti o su cistoscopia. Nei casi liberi da malattia, la cistoscopia e la citologia urinaria sono state ripetute a intervalli di 3 mesi per 2 anni, a intervalli di 6 mesi per 3 anni e successivamente ogni anno.

Valutazione del paziente I pazienti con tumore in stadio pTa e pT1 senza carcinoma in situ sono classificati come liberi da malattia e quindi trattati profilatticamente; quelli con carcinoma in situ vengono trattati terapeuticamente e la risposta viene classificata come nessuna risposta o come risposta completa. La risposta completa è definita come la completa scomparsa del carcinoma in situ, come documentato da una normale citologia, cistoscopia e biopsie vescicali casuali.

L'endpoint primario è l'intervallo libero da malattia per i pazienti senza carcinoma in situ e per i pazienti con carcinoma in situ che sono liberi da malattia dopo il trattamento, ovvero il tempo dall'arruolamento alla prima cistoscopia che rileva la recidiva. I pazienti con carcinoma in situ che non hanno avuto una risposta completa dopo 3 mesi di trattamento sono considerati soggetti a recidiva senza follow-up. Gli endpoint secondari sono il tempo alla progressione, la sopravvivenza globale e la sopravvivenza specifica per malattia. Il tempo alla progressione è definito come il tempo dalla randomizzazione fino all'insorgenza della malattia muscolo-invasiva come registrato dalla valutazione patologica dei campioni di TUR o dei campioni bioptici. La sopravvivenza globale è definita come il tempo dall'arruolamento fino alla morte per qualsiasi causa; sopravvivenza specifica per malattia come tempo dall'arruolamento fino alla morte per cancro alla vescica. I pazienti senza recidiva o progressione sono censurati all'ultima cistoscopia e quelli persi al follow-up sono stati censurati all'ultimo giorno noto di sopravvivenza.

Analisi statistica Tutte le analisi vengono effettuate per intenzione di trattare. Il tempo alla prima recidiva, il tempo alla progressione, la sopravvivenza globale e la sopravvivenza malattia-specifica sono stimati utilizzando il metodo Kaplan-Meier. I confronti sono stimati mediante l'uso del log-rank test. Tutti i test sono bilaterali e p<0·05 è stato considerato significativo. Gli investigatori calcoleranno i rapporti di rischio con IC al 95% mediante l'uso della regressione dei rischi proporzionali.