Mitomicina eletromotriz intravesical após falha de Bacillus Calmette-Guérin

Participantes

Critério de inclusão:

• Pacientes com NMIBC urotelial de alto risco (estágio Ta, T1 e/ou carcinoma in situ de alto grau) após falha do BCG intravesical;
• reserva adequada de medula óssea;
• função renal normal;
• função hepática normal;
• Pontuação de desempenho de Karnofsky de 50 a 100.

Critério de exclusão:

• carcinomas não uroteliais da bexiga;
• alergia conhecida ao MMC;
• carcinoma urotelial prévio ou concomitante do trato urinário superior e uretra, ou ambos;
• capacidade vesical inferior a 200 mL;
• infecção do trato urinário não tratada;
• infecção sistêmica grave (ou seja, sepse);
• estenoses uretrais que impediriam procedimentos endoscópicos e cateterização;
• outra quimioterapia concomitante, radioterapia e tratamento com modificadores de resposta biológica;
• outras doenças malignas dentro de 5 anos do início do EMDA MMC (exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso tratado adequadamente, câncer cervical in situ);
• gravidez;
• fatores psicológicos, familiares, sociológicos ou geográficos que impediriam a participação no estudo.

Os conselhos de revisão institucional de cada centro participante aprovaram o desenho do estudo. todos os pacientes inscritos assinarão um formulário de consentimento informado, aprovado pelos conselhos de revisão institucional, fornecendo detalhes dos tratamentos.

Falha BCG

A definição de falha do BCG em pacientes foi proposta da seguinte forma:

1. Doença refratária ao BCG quando há falha em atingir um estado livre de doença em 6 meses após a terapia inicial com BCG com manutenção ou retratamento em 3 meses devido a tumor persistente ou rapidamente recorrente;
2. doença resistente ao BCG quando há recorrência ou persistência em 3 meses após um ciclo de indução;
3. Doença recidivante de BCG quando a doença recorre após o paciente estar livre de doença por 6 meses;
4. Doença intolerante ao BCG quando a doença recorre após a administração de um curso de terapia menos do que adequado devido a um evento adverso grave ou intolerância sintomática que requer a descontinuação da terapia adicional com BCG.13 Desenho do estudo Os pacientes serão submetidos a: imagem do trato urinário superior, citologia urinária da bexiga e do trato urinário superior; biópsias aleatórias com ventosa fria da bexiga e uretra prostática - ou seja, amostragem de urotélio aparentemente saudável e de áreas suspeitas; e ressecção transuretral completa (TUR) de todos os tumores de bexiga visíveis na endoscopia, garantindo que o músculo foi incluído nas amostras ressecadas. Todos os pacientes serão submetidos a reestadiamento de RTU 4-5 semanas depois. Todos os avaliadores clínicos são adequadamente treinados nos procedimentos acima e nenhum método é usado para melhorar a qualidade das medições. Todas as amostras de biópsia de tumor e bexiga serão revisadas por um patologista para estágio e grau. O estágio do tumor é classificado de acordo com a classificação TNM de 1997 da União Internacional Contra o Câncer, e o grau do tumor foi definido de acordo com a classificação da OMS de 1973.

Esquema de tratamento Todos os pacientes iniciarão EMDA/MMC de indução de 6 tratamentos intravesicais em intervalos semanais, começando 2-3 semanas após o reestadiamento da RTU. O EMDA MMC intravesical é administrado por um gerador alimentado por bateria que fornece uma corrente elétrica controlada que passa entre o eletrodo intravesical ativo integrado a um cateter transuretral específico e eletrodos de aterramento dispersivos na pele do abdome inferior (Physion srl, Mirandola, Itália). Os pacientes são colocados em restrição hídrica e 2 g de bicarbonato de sódio ingeridos na noite anterior ao tratamento, na manhã do tratamento e 2 h antes do tratamento com mitomicina. A bexiga é esvaziada através do eletrodo-cateter transuretral e 40 mg de mitomicina dissolvida em 100 mL de água foi infundida por gravidade por via intravesical e retida na bexiga por 30 min, enquanto 20 mA por 30 min de corrente elétrica pulsada foi administrada externamente. Dois eletrodos catódicos dispersivos foram colocados na pele abdominal inferior que havia sido desengordurada com álcool. A bexiga foi então esvaziada e o cateter removido.

Os pacientes que estavam livres da doença 3 meses após o tratamento foram programados para receber infusões mensais de BCG por 10 meses. O tratamento de manutenção foi administrado com a mesma dose e métodos de infusão do tratamento inicial alocado. A resposta ao tratamento foi avaliada com ultrassonografia abdominal, cistoscopia e citologia urinária. Em pacientes que estavam livres da doença 3 meses após o tratamento, essas avaliações foram feitas a cada 3 meses durante os primeiros 3 anos e a cada 6 meses depois disso. Os pacientes com carcinoma in situ foram submetidos a ultrassonografia abdominal, cistoscopia, citologia urinária e biópsias aleatórias da bexiga aos 3 e 6 meses. Se a citologia da bexiga foi positiva para células cancerígenas, mas nenhuma lesão foi visível na cistoscopia, foram feitas citologia do trato urinário superior e biópsias aleatórias da bexiga e da uretra prostática. Se, após 3 meses de acompanhamento, o carcinoma in situ persistisse ou um tumor superficial recidivasse (ou seja, estágio pTa confinado ao urotélio ou estágio pT1 com invasão da lâmina própria), o paciente foi submetido a múltiplas biópsias aleatórias e RTU de todos os tumores de bexiga visíveis na endoscopia e receberam um segundo curso de tratamento de intervenção.

Cistoscopia, biópsias e citologia urinária foram repetidas 3 meses após o início do segundo curso. Os pacientes que estavam livres de doença após o segundo ciclo de tratamento receberam o ciclo completo de instilações mensais de manutenção (ou seja, uma infusão de mitomicina eletromotriz para 10).

Os pacientes foram suspensos do estudo em uma segunda recorrência, na persistência de carcinoma in situ, no desenvolvimento de carcinoma no trato urinário superior ou na uretra prostática, na progressão para doença músculo-invasiva (ou seja, estágio pT2 ou mais avançado) ou no desenvolvimento de metástases. O tratamento adicional foi deixado a critério do investigador local.

Toxicidade Os efeitos colaterais foram classificados como locais, sistêmicos ou alérgicos. Toxicidade local foi definida como cistite bacteriana comprovada por cultura, cistite (química) induzida por drogas e outros efeitos localizados. Os efeitos colaterais sistêmicos foram definidos como febre superior a 38°C, mal-estar geral e fadiga. A erupção cutânea foi considerada uma reação alérgica. A gravidade dos efeitos colaterais foi classificada pelo médico assistente, com posterior decisão de continuar, atrasar ou abandonar o tratamento.

Acompanhamento do paciente. A resposta ao tratamento foi avaliada com cistoscopia, citologia urinária e/ou biópsia somente se indicada por achados citológicos suspeitos ou na cistoscopia. Em casos livres de doença, cistoscopia e citologia urinária foram repetidas em intervalos de 3 meses por 2 anos, intervalos de 6 meses por 3 anos e anualmente a partir de então.

Avaliação do paciente Pacientes com tumor em estágio pTa e pT1 sem carcinoma in situ são classificados como livres de doença e, portanto, tratados profilaticamente; aqueles com carcinoma in situ são tratados terapeuticamente e a resposta é classificada como sem resposta ou como resposta completa. A resposta completa é definida como o desaparecimento completo do carcinoma in situ, conforme documentado por uma citologia normal, cistoscopia e biópsias aleatórias da bexiga.

O endpoint primário é o intervalo livre de doença para pacientes sem carcinoma in situ e para pacientes com carcinoma in situ que estão livres de doença após o tratamento, ou seja, o tempo desde a inscrição até a primeira cistoscopia observando a recorrência. Pacientes com carcinoma in situ que não tiveram resposta completa após 3 meses de tratamento são considerados como tendo recidiva sem seguimento. Os endpoints secundários são o tempo de progressão, a sobrevida global e a sobrevida específica da doença. O tempo até a progressão é definido como o tempo desde a randomização até o início da doença invasiva muscular, conforme registrado pela avaliação patológica de amostras de RTU ou amostras de biópsia. A sobrevida global é definida como o tempo desde a inscrição até a morte por qualquer causa; sobrevida específica da doença como tempo desde a inscrição até a morte por câncer de bexiga. Os pacientes sem recorrência ou progressão são censurados na última cistoscopia, e aqueles perdidos no seguimento foram censurados no último dia conhecido de sobrevida.

Análise Estatística Todas as análises são feitas por intenção de tratar. O tempo até a primeira recorrência, o tempo até a progressão, a sobrevida global e a sobrevida específica da doença são estimados pelo método de Kaplan-Meier. As comparações são estimadas pelo uso do teste log-rank. Todos os testes são bilaterais e p<0,05 foi considerado significativo. Os investigadores calcularão as taxas de risco com IC de 95% usando a regressão de riscos proporcionais.