Intravezikální elektromotorický mitomycin po selhání Bacillus Calmette-Guérin

Účastníci

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s uroteliálním vysoce rizikovým NMIBC (high grade stadium Ta, T1 a/nebo karcinom in situ) po intravezikálním selhání BCG;
• dostatečná rezerva kostní dřeně;
• normální funkce ledvin;
• normální funkce jater;
• Karnofského skóre výkonu 50 až 100.

Kritéria vyloučení:

• neuroteliální karcinomy močového měchýře;
• známá alergie na MMC;
• předchozí nebo souběžný uroteliální karcinom horních močových cest a močové trubice nebo obojí;
• kapacita močového měchýře menší než 200 ml;
• neléčená infekce močových cest;
• těžká systémová infekce (tj. sepse);
• uretrální striktury, které by zabránily endoskopickým výkonům a katetrizaci;
• další souběžná chemoterapie, radioterapie a léčba modifikátory biologické odezvy;
• jiná maligní onemocnění během 5 let od zahájení EMDA MMC (kromě adekvátně léčeného bazaliocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku);
• těhotenství;
• psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické faktory, které by účast na studiu vylučovaly.

Návrh studie schválily institucionální kontrolní komise každého zúčastněného centra. všichni zapsaní pacienti podepíší formulář informovaného souhlasu, schválený institucionálními kontrolními radami, uvádějící podrobnosti o léčbě.

Selhání BCG

Definice selhání BCG u pacientů byla navržena takto:

1. BCG-refrakterní onemocnění, kdy se nepodařilo dosáhnout stavu bez onemocnění do 6 měsíců po počáteční BCG terapii buď s udržením, nebo s přeléčením po 3 měsících z důvodu přetrvávajícího nebo rychle se opakujícího nádoru;
2. BCG-rezistentní onemocnění, pokud dojde k recidivě nebo přetrvávání 3 měsíce po indukčním cyklu;
3. BCG-recidivující onemocnění, kdy se onemocnění opakuje poté, co je pacient 6 měsíců bez onemocnění;
4. Onemocnění netolerující BCG, kdy se onemocnění znovu objeví po podání méně než adekvátní léčby z důvodu závažné nežádoucí příhody nebo symptomatické intolerance, která vyžaduje přerušení další léčby BCG.13 Uspořádání studie Pacienti podstoupí: zobrazení horních močových cest, cytologii močového měchýře a horních močových cest; náhodné biopsie z močového měchýře a prostatické uretry pomocí studeného pohárku – tj. odběr vzorků zdánlivě zdravého urotelu a podezřelých oblastí; a kompletní transuretrální resekce (TUR) všech nádorů močového měchýře viditelných při endoskopii, zajišťující zahrnutí svalu do resekovaných vzorků. Všichni pacienti podstoupí re-staging TUR o 4-5 týdnů později. Všichni kliničtí posuzovatelé jsou adekvátně vyškoleni ve výše uvedených postupech a nejsou používány žádné metody ke zvýšení kvality měření. Všechny bioptické vzorky nádoru a močového měchýře budou zkontrolovány patologem z hlediska stadia a stupně. Stádia nádoru jsou klasifikována podle klasifikace TNM z roku 1997 Mezinárodní unie proti rakovině a stupeň nádoru byl definován v souladu s klasifikací WHO z roku 1973.

Léčebné schéma Všichni pacienti zahájí indukční EMDA/MMC 6 intravezikálních ošetření v týdenních intervalech počínaje 2-3 týdny po opětovném zařazení TUR. Intravezikální EMDA MMC je dodávána bateriově napájeným generátorem dodávajícím řízený elektrický proud, který prochází mezi aktivní intravezikální elektrodou integrovanou do specifického transuretrálního katétru a disperzními zemními elektrodami na kůži podbřišku (Physion srl, Mirandola, Itálie). Pacienti jsou nasazeni na omezení tekutin a 2 g požití hydrogenuhličitanu sodného noc před léčbou, ráno před léčbou a 2 hodiny před léčbou mitomycinem. Močový měchýř se vyprázdní elektrodovým transuretrálním katétrem a 40 mg mitomycinu rozpuštěného ve 100 ml vody se intravezikálně infunduje gravitací a ponechá se v močovém měchýři po dobu 30 minut, zatímco pulzní elektrický proud 20 mA po dobu 30 minut se aplikuje externě. Dvě disperzní katodové elektrody byly umístěny na kůži spodní části břicha, která byla odmaštěna alkoholem. Močový měchýř byl poté vyprázdněn a katétr odstraněn.

Pacienti, kteří byli bez onemocnění 3 měsíce po léčbě, měli dostávat měsíční infuze BCG po dobu 10 měsíců. Udržovací léčba byla podávána stejnou dávkou a metodami infuze jako počáteční přidělená léčba. Odpověď na léčbu byla hodnocena pomocí ultrasonografie břicha, cystoskopie a močové cytologie. U pacientů, kteří byli bez onemocnění 3 měsíce po léčbě, byla tato hodnocení prováděna každé 3 měsíce během prvních 3 let a poté každých 6 měsíců. Pacienti s karcinomem in situ podstoupili ultrasonografii břicha, cystoskopii, cytologii moči a náhodné biopsie močového měchýře ve 3. a 6. měsíci. Pokud byla cytologie močového měchýře pozitivní na rakovinné buňky, ale při cystoskopii nebyly viditelné žádné léze, byla provedena cytologie horních močových cest a náhodné biopsie močového měchýře a prostatické uretry. Pokud po 3 měsících sledování přetrvával karcinom in situ nebo se recidivoval povrchový tumor (tj. tumor ve stadiu pTa omezený na urotel nebo ve stadiu pT1 s invazí do lamina propria), pacient podstoupil vícenásobné náhodné odběry biopsie a TUR všech nádorů močového měchýře viditelných při endoskopii a podstoupili druhý cyklus intervenční léčby.

Cystoskopie, biopsie a cytologie moči byly opakovány 3 měsíce po zahájení druhého cyklu. Pacienti, kteří byli bez onemocnění po druhém cyklu léčby, dostali celý cyklus měsíčních udržovacích instilací (tj. jednu infuzi elektromotorického mitomycinu na 10).

Pacienti byli vyřazeni ze studie pro druhou recidivu, pro perzistenci karcinomu in situ, pro rozvoj karcinomu v horních močových cestách nebo prostatické uretře, pro progresi do svalově invazivního onemocnění (tj. stadium pT2 nebo pokročilejší), nebo na vývoji metastáz. Další léčba byla ponechána na uvážení místního vyšetřovatele.

Toxicita Nežádoucí účinky byly klasifikovány jako lokální, systémové nebo alergické. Lokální toxicita byla definována jako kultivačně prokázaná bakteriální cystitida, lékem indukovaná (chemická) cystitida a další lokalizované účinky. Systémové nežádoucí účinky byly definovány jako horečka přesahující 38 C, celková nevolnost a únava. Kožní vyrážka byla považována za alergickou reakci. Závažnost nežádoucích účinků byla klasifikována ošetřujícím lékařem s následným rozhodnutím o pokračování, odložení nebo přerušení léčby.

Sledování pacienta. Odpověď na léčbu byla hodnocena pomocí cystoskopie, močové cytologie a/nebo biopsie, pouze pokud to indikovaly podezřelé cytologické nálezy nebo cystoskopie. U případů bez onemocnění byla cystoskopie a močová cytologie opakována ve 3měsíčních intervalech po dobu 2 let, v 6měsíčních intervalech po dobu 3 let a poté jednou ročně.

Hodnocení pacienta Pacienti s nádorem ve stádiu pTa a pT1 bez karcinomu in situ jsou klasifikováni jako bez onemocnění, a proto jsou profylakticky léčeni; pacienti s karcinomem in situ jsou léčeni terapeuticky a odpověď je hodnocena jako žádná odpověď nebo jako úplná odpověď. Kompletní odpověď je definována jako úplné vymizení karcinomu in situ, jak je dokumentováno normální cytologií, cystoskopií a náhodnými biopsiemi močového měchýře.

Primárním cílovým parametrem je interval bez onemocnění pro pacienty bez karcinomu in situ a pro pacienty s karcinomem in situ, kteří jsou po léčbě bez onemocnění – tj. doba od zařazení do první cystoskopie zaznamenající recidivu. Pacienti s karcinomem in situ, kteří nedosáhli kompletní odpovědi po 3 měsících léčby, jsou považováni za pacienty s recidivou bez dalšího sledování. Sekundárními cílovými parametry jsou doba do progrese, celkové přežití a přežití specifické pro onemocnění. Doba do progrese je definována jako doba od randomizace do nástupu svalového invazivního onemocnění, jak je zaznamenáno patologickým hodnocením vzorků TUR nebo bioptických vzorků. Celkové přežití je definováno jako doba od zařazení do studie do smrti z jakékoli příčiny; přežití specifické pro onemocnění jako doba od zařazení do studie do úmrtí na rakovinu močového měchýře. Pacienti bez recidivy nebo progrese jsou cenzurováni při poslední cystoskopii a ti, kteří nebyli sledováni, byli cenzurováni v poslední známý den přežití.

Statistická analýza Všechny analýzy jsou prováděny se záměrem léčit. Doba do první recidivy, doba do progrese, celkové přežití a přežití specifické pro onemocnění se odhadují pomocí Kaplan-Meierovy metody. Srovnání se odhadují pomocí log-rank testu. Všechny testy jsou oboustranné a p<0,05 bylo považováno za významné. Vyšetřovatelé vypočítají poměry rizik s 95% CI pomocí regrese proporcionálních rizik.