Внутрипузырное электромоторное введение митомицина после неудачного лечения бациллой Кальметта-Герена

Участники

Критерии включения:

• Пациенты с уротелиальным НМИРМЖ высокого риска (стадия высокой степени злокачественности Та, Т1 и/или карцинома in situ) после неудачного введения БЦЖ;
• достаточный запас костного мозга;
• нормальная функция почек;
• нормальная функция печени;
• Оценка Карновски от 50 до 100.

Критерий исключения:

• неуротелиальные карциномы мочевого пузыря;
• известная аллергия на MMC;
• предшествующая или сопутствующая уротелиальная карцинома верхних мочевыводящих путей и уретры или того и другого;
• емкость мочевого пузыря менее 200 мл;
• невылеченная инфекция мочевыводящих путей;
• тяжелая системная инфекция (например, сепсис);
• стриктуры уретры, препятствующие эндоскопическим процедурам и катетеризации;
• другая одновременная химиотерапия, лучевая терапия и лечение модификаторами биологического ответа;
• другие злокачественные заболевания в течение 5 лет от начала EMDA MMC (кроме адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ);
• беременность;
• психологические, семейные, социологические или географические факторы, препятствующие участию в исследовании.

Институциональные наблюдательные советы каждого участвующего центра одобрили план исследования. все зачисленные пациенты подпишут форму информированного согласия, одобренную экспертными советами учреждения, в которой будет указана подробная информация о лечении.

Ошибка БЦЖ

Определение неудачи БЦЖ у пациентов было предложено следующим образом:

1. БЦЖ-резистентное заболевание, когда через 6 месяцев после начальной терапии БЦЖ не удается достичь полного выздоровления с поддерживающей или повторной терапией через 3 месяца из-за персистирующей или быстро рецидивирующей опухоли;
2. Болезнь, резистентная к БЦЖ, при наличии рецидива или персистенции через 3 месяца после индукционного цикла;
3. БЦЖ-рецидивирующее заболевание, когда заболевание рецидивирует после того, как у пациента нет признаков заболевания в течение 6 месяцев;
4. Болезнь, не переносимая БЦЖ, когда заболевание рецидивирует после проведения менее чем адекватного курса терапии из-за серьезного нежелательного явления или симптоматической непереносимости, что требует прекращения дальнейшей терапии БЦЖ.13 Дизайн исследования Пациентам будут выполнены: визуализация верхних мочевых путей, цитологическое исследование мочи мочевого пузыря и верхних мочевых путей; случайная биопсия мочевого пузыря и предстательной железы уретры в холодной ванночке, т. е. взятие проб кажущегося здоровым уротелия и подозрительных участков; и полная трансуретральная резекция (ТУР) всей опухоли мочевого пузыря, видимой при эндоскопии, с включением мышц в резецированные образцы. Всем пациентам будет проведена повторная ТУР через 4-5 недель. Все клинические эксперты должным образом обучены вышеуказанным процедурам, и никакие методы не используются для повышения качества измерений. Все образцы биопсии опухоли и мочевого пузыря будут проверены патологом на предмет стадии и степени. Стадия опухоли классифицируется в соответствии с классификацией TNM 1997 года Международного союза борьбы против рака, а степень опухоли определяется в соответствии с классификацией ВОЗ 1973 года.

График лечения Все пациенты будут начинать индукционную EMDA/MMC из 6 внутрипузырных процедур с недельными интервалами, начиная со 2-3 недели после повторной ТУР. Внутрипузырная EMDA MMC подается с помощью генератора с батарейным питанием, обеспечивающего контролируемый электрический ток, который проходит между активным внутрипузырным электродом, встроенным в специальный трансуретральный катетер, и дисперсионными заземляющими электродами на коже нижней части живота (Physion srl, Мирандола, Италия). Пациентам назначают ограничение жидкости и принимают внутрь 2 г бикарбоната натрия за ночь до лечения, утром в день лечения и за 2 часа до лечения митомицином. Мочевой пузырь опорожняли через электрод-трансуретральный катетер и 40 мг митомицина, растворенного в 100 мл воды, вводили внутрипузырно под действием силы тяжести и удерживали в мочевом пузыре в течение 30 мин, а извне подавали импульсный электрический ток 20 мА в течение 30 мин. На кожу нижней части живота, обезжиренную спиртом, накладывали два дисперсионных катодных электрода. Затем опорожняют мочевой пузырь и удаляют катетер.

Пациентам, у которых не было признаков заболевания через 3 месяца после лечения, назначали ежемесячные инфузии БЦЖ в течение 10 месяцев. Поддерживающее лечение проводилось теми же дозами и методами инфузии, что и первоначально назначенное лечение. Ответ на лечение оценивали с помощью УЗИ брюшной полости, цистоскопии и цитологического исследования мочи. У пациентов, у которых не было признаков заболевания через 3 месяца после лечения, эти оценки проводились каждые 3 месяца в течение первых 3 лет и каждые 6 месяцев в дальнейшем. Пациентам с карциномой in situ проводили УЗИ брюшной полости, цистоскопию, цитологию мочи и случайную биопсию мочевого пузыря через 3 месяца и 6 месяцев. Если цитология мочевого пузыря была положительной на наличие раковых клеток, но при цистоскопии не было видно поражений, выполняли цитологическое исследование верхних мочевых путей и выборочную биопсию мочевого пузыря и предстательной части уретры. Если через 3 месяца наблюдения сохранялась карцинома in situ или рецидивировала поверхностная опухоль (т. е. опухоль стадии рТа, ограниченная уротелием, или стадия рТ1 с инвазией собственной пластинки), пациенту выполнялась множественная случайная биопсия и ТУР. всех опухолей мочевого пузыря, видимых при эндоскопии, и получил повторный курс интервенционного лечения.

Цистоскопию, биопсию и цитологию мочи повторили через 3 мес после начала второго курса. Пациенты, у которых после второго курса лечения не было признаков заболевания, получали полный курс ежемесячных поддерживающих инстилляций (т.е. одна инфузия электромитомицина на 10).

Пациентов отстраняли от участия в исследовании при повторном рецидиве, персистенции карциномы in situ, развитии карциномы в верхних мочевых путях или предстательной уретре, прогрессировании до мышечно-инвазивного заболевания (т. е. стадии рТ2 или более поздних стадиях) или на развитие метастазов. Дальнейшее лечение было оставлено на усмотрение местного исследователя.

Токсичность Побочные эффекты были классифицированы как местные, системные или аллергические. Местная токсичность определялась как подтвержденный культурой бактериальный цистит, лекарственный (химический) цистит и другие локальные эффекты. К системным побочным эффектам относили лихорадку выше 38°С, общее недомогание и утомляемость. Кожная сыпь расценивалась как аллергическая реакция. Тяжесть побочных эффектов классифицировала лечащий врач с последующим принятием решения о продолжении, отсрочке или прекращении лечения.

Сопровождение пациента. Ответ на лечение оценивали с помощью цистоскопии, цитологического исследования мочи и/или биопсии, только если на это указывали подозрительные цитологические данные или результаты цистоскопии. В безрецидивных случаях цистоскопию и цитологию мочи повторяли с 3-месячными интервалами в течение 2 лет, 6-месячными интервалами в течение 3 лет и затем ежегодно.

Оценка состояния пациентов. Пациенты с опухолями стадии pTa и pT1 без карциномы in situ классифицируются как здоровые и поэтому подлежат профилактическому лечению; пациентов с карциномой in situ лечат терапевтически, и ответ оценивается как отсутствие ответа или как полный ответ. Полный ответ определяется как полное исчезновение карциномы in situ, подтвержденное нормальной цитологией, цистоскопией и выборочной биопсией мочевого пузыря.

Первичной конечной точкой является интервал без признаков заболевания у пациентов без рака in situ и у пациентов с раком in situ, у которых нет признаков заболевания после лечения, т. е. время от включения в исследование до первой цистоскопии, отмечающей рецидив. Пациенты с карциномой in situ, у которых не было полного ответа после 3 месяцев лечения, расцениваются как пациенты с рецидивом без последующего наблюдения. Вторичными конечными точками являются время до прогрессирования, общая выживаемость и выживаемость по конкретному заболеванию. Время до прогрессирования определяется как время от рандомизации до начала мышечно-инвазивного заболевания, зарегистрированного патологической оценкой образцов ТУР или образцов биопсии. Общая выживаемость определяется как время от регистрации до смерти от любой причины; Специфическая для заболевания выживаемость как время от регистрации до смерти от рака мочевого пузыря. Пациенты без рецидива или прогрессирования подвергались цензуре при последней цистоскопии, а те, кто был потерян для последующего наблюдения, подвергались цензуре в последний известный день выживания.

Статистический анализ Все анализы проводятся с намерением лечить. Время до первого рецидива, время до прогрессирования, общую выживаемость и выживаемость по конкретному заболеванию оценивают с использованием метода Каплана-Мейера. Сравнения оцениваются с использованием критерия логарифмического ранга. Все тесты двусторонние, и p<0,05 считалось значимым. Исследователи рассчитают отношения рисков с 95% ДИ с помощью регрессии пропорциональных рисков.