TAEST16001 治疗软组织肉瘤
TAEST16001治疗肿瘤抗原NY-ESO-1阳性(HLA-A * 02:01)以软组织肉瘤为主的实体瘤的开放性单臂早期临床研究
研究概览
详细说明
免疫疗法是除手术、化学疗法和放射疗法之外最有希望和最有效的治疗肿瘤的方法之一。 T细胞疗法属于免疫疗法,主要包括CAR-T(嵌合抗原受体,CAR)和TCR-T(T细胞受体-T)。 现有的CAR-T疗法只能杀伤血液肿瘤细胞,对实体瘤的治疗效果不佳。 因此,人们需要一种比CAR-T更好的方法,能够杀死肿瘤细胞内部抗原,对实体瘤治疗有更好的疗效,而且副作用更小。 这就是申请人现在开发的TCR-T细胞疗法。
鉴于肿瘤抗原与正常细胞抗原的交叉反应,容易引起不良反应,本文主要针对一种在正常细胞中不表达,而在睾丸中表达的抗原,定义为癌睾丸抗原. 申请人首选NY-ESO-1抗原,该抗原最先在食管癌中发现,其次在黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、甲状腺癌中有10-50%和卵巢癌,多发性骨髓瘤占 60%,滑膜细胞肉瘤占 70-80%,骨肉瘤占 22.5%。
2015年宾夕法尼亚大学、马里兰大学和英国Adaptimmune在世界级自然医学杂志上报道了TCR-T细胞的突破性进展。 该临床试验表明,高亲和力抗 NYESO-1 和 LAGE-1 特异性 TCR-T 对 20 名多发性骨髓瘤患者中的 16 名(80%)有效,平均无进展生存期为 19.1 个月,副作用为温和,没有CAR-T的严重副作用。
美国国家癌症研究所Rosenberg博士团队的另一项NY-ESO-1特异性TCR-T治疗滑膜细胞肉瘤(synovial cell sarcoma)和黑色素瘤的临床试验表明,61%的滑膜细胞肉瘤和55%的黑色素瘤有临床疗效。 由于adaptimmune公司抗NY-ESO-1特异性TCR-T治疗滑膜肉瘤的良好临床效果,美国FDA批准该TCR-T细胞治疗滑膜肉瘤进入突破性治疗
这些临床数据表明,TCR-T细胞疗法可以应用于多种肿瘤,包括软组织肉瘤。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Guangdong
-
Guangzhou、Guangdong、中国、510060
- Xing Zhang
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准:
- 在进行任何研究相关操作之前,应签署知情同意书(ICF)(基因型和肿瘤抗原筛查及初步筛查);
- 年龄≥18岁且≤70岁;
- 病理诊断明确的晚期实体瘤;
- 无法切除的晚期实体瘤未经过规范治疗(疾病进展或复发或不能耐受,如化疗、放疗、靶向治疗等)或缺乏有效治疗:
1) 软组织肉瘤: a) 软组织肉瘤经阿霉素和异环磷酰胺化疗无效; 2)原发性肝癌:a)细胞回输前7天内Child Pugh肝功能评分A; 3) 卵巢癌: a) 以铂类为基础的化疗(如紫杉醇联合卡铂)失败。 4)非小细胞肺癌(NSCLC):a)既往标准治疗(包括铂类化疗方案或驱动基因靶向治疗)失败(疾病进展或毒性不耐受)或缺乏有效治疗方法; 5) 乳腺癌: a) 标准治疗失败或标准治疗不适用的患者。
5、至少有1个可测量病灶(按照recist1.1标准) 6、基因型和肿瘤抗原筛查必须满足以下两个标准:1)HLA-A*02:01阳性; 2)NY-ESO-1阳性:免疫组化阳性细胞≥20%; 7、ECOG评分0-1且预期生存时间>3个月; 8.彩色多普勒超声心动图提示左心室射血分数≥50%;九、化验结果至少应符合下列标准:
- 白细胞计数≥3.0×109/L
- 中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×109/L(无G-CSF和GM-CSF支持,至少在CLT前14天);
- 淋巴细胞绝对计数(ALC)≥0.7×109/L;
- 血小板(PLT)≥75×109/L(CLT前14天未进行输血治疗);
- 血红蛋白≥10g/dl(CLT前14天未进行输血治疗);
- 凝血酶原时间国际 INR ≤ 1.5 × ULN,除非使用抗凝治疗;
- APTT ≤ 1.5 × ULN,除非使用抗凝治疗;
- 血清肌酐≤1.5mg/dl(或132.6μmol/L)
- 肌酐清除率≥60ml/min;
AST / SGOT ≤ 2.5 × ULN; - ALT / SGPT ≤ 2.5 × ULN; - TBIL )≤1.5×ULN; 10、绝经前未行绝育的育龄妇女必须同意在研究治疗开始(清除淋巴结的化疗)至细胞输注结束的一年内使用有效的避孕措施,并且血清妊娠试验在第一次细胞输注前 14 天内呈阴性。
11、未进行过绝育的男性必须同意从研究治疗开始(化疗)至最后一次细胞输注后一年使用有效的避孕措施。
排除标准:
- 细胞回输前4周内接受过最后一剂抗肿瘤治疗(化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗、肿瘤栓塞或具有抗肿瘤适应症的中药/中草药);
- 细胞回输前4周内接种过减毒活疫苗;
- 全身骨转移患者;
- 已知本研究治疗中使用的任何成分都会产生过敏反应;
- 未从既往手术或治疗相关的<2级CTCAEv5.0不良反应中恢复;
- 有脑膜或中枢神经系统转移病史者,或细胞输注前6个月内有明确中枢神经系统基础疾病且遗留明显症状者;
- 药物控制不佳的高血压患者(收缩压>160mmHg和/或舒张压>90mmHg)或有临床意义的心脑血管疾病,如脑血管意外(签署知情同意书前6个月内)、心肌梗死(签署主知情同意书前 6 个月内)、不稳定型心绞痛、NYHA Ⅱ级或以上的充血性心力衰竭,或药物无法控制或对研究和治疗有潜在影响的严重心律失常 心电图结果显示有临床意义的异常或平均 QTCF ≥ 450ms;
- 合并其他严重的器质性或精神性疾病;
- 患有需要治疗的全身活动性感染,包括但不限于活动性肺结核、已知HIV阳性患者或临床活动性甲、乙、丙型肝炎患者,包括病毒携带者,应排除;
- 自身免疫性疾病患者:应排除有炎症性肠病史和研究者认为不适合本研究的自身免疫性疾病史者,如系统性红斑狼疮、血管炎、浸润性肺部疾病(白癜风受试者除外);
- 研究前4周内和研究期间进行细胞输注者(如果有长期计划使用)全身甾醇、羟基脲、免疫调节剂(如干扰素α或γ、GM-CSF、mTOR抑制剂、环孢菌素、胸腺素等);
- 器官移植、同种异体干细胞移植和肾脏替代治疗史;
- 已知无法控制的糖尿病、肺纤维化、间质性肺病、急性肺病或肝功能衰竭;
- 酒精和/或药物滥用者;
- 孕妇或哺乳期妇女;
- 患有研究者确定的可能影响本研究开展的任何合并症或疾病的受试者;
- 主体无法律行为能力/限制行为能力;
- 细胞回输前4周内接受过类似基因治疗产品,经评价不适合纳入的患者;
- 经研究者判断的患者难以完成方案要求的所有访视或程序(包括随访期),或依从性不足以参与研究,或研究者认为不适合的患者。
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:治疗
- 分配:不适用
- 介入模型:单组作业
- 屏蔽:无(打开标签)
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的:TAEST16001细胞治疗肿瘤抗原NY-ESO-1
剂量递增按“3+3”递增原则进行。
设置四个剂量水平(以tcr-t阳性细胞数计算):剂量水平为1:5×108±30%;剂量水平为2:2×109±30%;剂量水平为3:5×109±30%;剂量水平为 4: 1.2 × 1010 ± 30%。
第一组中的三名患者,如果没有DLT,则将他们纳入下一个更高剂量组;如果某一剂量组中的三名患者中有一名患有DLT,则该组中的三名患者将以相同的剂量和方法进行补充。
如果 3 例中有 1 例或多例发生 DLT,则停止剂量增加。
前一剂量定义为MTD;如果3例未发生DLT,则增加下一组的剂量。
不允许对同一患者进行剂量递增。
|
剂量增加部分和扩大部分患者在淋巴细胞清除化疗后第5天(即间隔4天)接受TAEST16001细胞静脉回输:如果回输剂量水平为1和2,则计划总计在研究的第 1 天单次回输一定量的 TAEST16001 细胞(以 TCR-T 阳性细胞计算)。 如果回输的剂量水平为3和4,则计划在研究的第一天和第二天按60%和40%的比例回输TAEST16001细胞总量(以TCR-T阳性细胞计算)。 第一次回输TAEST16001细胞后,将给患者皮下注射小剂量IL-2(研究第1天至第14天),500000 U/次。 第一次注射将在细胞回输后30分钟内进行,每天两次(间隔10-12小时),持续14天。 |
研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
最大耐受剂量(MTD)
大体时间:时间范围:从细胞输注到 28 天
|
MTD 定义为≥ 2 / 6 患者先前较低剂量的 DLT。
|
时间范围:从细胞输注到 28 天
|
|
剂量限制毒性 (DLT)
大体时间:时间范围:从细胞输注到 28 天
|
与细胞疗法相关的不良事件由安全审查委员会 (SRC) 确定
|
时间范围:从细胞输注到 28 天
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
外周血TAEST16001细胞峰(C Max)
大体时间:从细胞输注到 28 天
|
在外周血中观察到的TAEST16001细胞的最大浓度。
流式细胞仪检测TAEST16001细胞,qPCR检测TCR-T DNA。
|
从细胞输注到 28 天
|
|
外周血TAEST16001细胞达峰时间(T Max)
大体时间:从细胞输注到 28 天
|
观察外周血TAEST16001细胞最大浓度所需时间,流式细胞仪检测TAEST16001细胞,qPCR检测TCR-T DNA。
|
从细胞输注到 28 天
|
|
外周血TAEST16001细胞AUC 0-28
大体时间:从细胞输注到 28 天
|
从零到确定时间的浓度-时间曲线下的面积第 28 天
|
从细胞输注到 28 天
|
|
T 细胞亚群
大体时间:从细胞输注到 28 天
|
采集静脉血5mL送中心实验室进行流式细胞术检测。
|
从细胞输注到 28 天
|
|
外周血抗原特异性CTL
大体时间:从细胞输注到 28 天
|
采集静脉血5mL送中心实验室进行细胞毒性T细胞流式细胞术检测。
|
从细胞输注到 28 天
|
|
效应细胞活性
大体时间:白细胞单采术前 2 小时内,第一次细胞输注后 1 小时(研究第 1 天),以及研究第 7、28、60、90、180、270 天。
|
采集静脉血5mL送中心实验室进行酶联免疫吸附斑点(ELISPOT)检测,评价PBMC细胞分泌IFN-γ、IL-6、TNF-α等细胞因子的数量。
|
白细胞单采术前 2 小时内,第一次细胞输注后 1 小时(研究第 1 天),以及研究第 7、28、60、90、180、270 天。
|
|
客观缓解率 (ORR)
大体时间:在基线、TAEST16001 细胞输注后第 28 天、第 60 天、第 90 天、第 180 天和第 270 天。
|
达到确认的部分反应或完全反应(RECIST 1.1 标准)的患者比例。
|
在基线、TAEST16001 细胞输注后第 28 天、第 60 天、第 90 天、第 180 天和第 270 天。
|
|
疾病控制率(DCR)
大体时间:在基线、TAEST16001 细胞输注后第 28 天、第 60 天、第 90 天、第 180 天和第 270 天。
|
达到客观反应或病情稳定的患者比例(RECIST 1.1 标准)。
|
在基线、TAEST16001 细胞输注后第 28 天、第 60 天、第 90 天、第 180 天和第 270 天。
|
|
无进展生存期 (PFS)
大体时间:在基线、TAEST16001 细胞输注后第 28 天、第 60 天、第 90 天、第 180 天和第 270 天。
|
从患者入组到疾病进展 (PD)(RECIST 1.1 标准)或任何原因死亡的时间间隔。
|
在基线、TAEST16001 细胞输注后第 28 天、第 60 天、第 90 天、第 180 天和第 270 天。
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员:Xing Zhang, professor、Sun Yat-sen University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- SunYat-senU-TAEST16001
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索,没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求,请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改,我们的网站上也会自动更新.