非 CF 支气管扩张研究中的罗氟司特 (2019)

在一项针对 38 名 COPD 患者的为期 4 周的交叉研究中，与安慰剂治疗相比，每天 500μg 罗氟司特可显着降低痰中性粒细胞绝对计数、IL-8 和中性粒细胞弹性蛋白酶。 有趣的是，最近发现罗氟司特治疗 COPD 患者的抗中性粒细胞炎症机制是通过降低脯氨酰内肽酶活性和乙酰-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸 (AcPGP) 介导的，从而为罗氟司特的临床活性提供了明确的生物学合理性. 罗氟司特治疗 COPD 的临床益处随后在 2 项相同的随机对照试验中得到证实，该随机对照试验涉及 3,096 名患有严重气流受限和恶化病史的 COPD 患者。 与安慰剂治疗相比，每日 500μg 罗氟司特治疗导致更好的支气管扩张剂前 FEV1（52 周内增加 48 毫升）和更低的恶化率（减少 17%）。 罗氟司特对肺功能的益处也在另外 2 项相同的随机对照试验中得到证实，这些随机对照试验涉及已接受长效支气管扩张剂（沙美特罗或噻托溴铵）治疗的中度至重度 COPD 患者。 在已分别接受沙美特罗和噻托溴铵治疗的 COPD 患者中，与安慰剂治疗 24 周相比，罗氟司特的平均支气管扩张剂前 FEV1 显着提高了 49 毫升和 80 毫升。 最近，在需要组合 ICS/长效 β2 激动剂的更严重 COPD 患者中，与安慰剂组相比，罗氟司特治疗 52 周显着降低了中度至重度恶化的发生率 13.2%。 罗氟司特的安全性和不良反应耐受性良好，因此在全球范围内（包括香港）获准临床用于慢性阻塞性肺病。 罗氟司特治疗的常见不良反应包括体重减轻（7% 的受试者体重下降 >10%）、食欲下降 (2%)、失眠 (2%)、头痛 (4%)、腹泻 (10%) 和恶心 (5%) ).

我们的小组之前已经开始了非 CF 支气管扩张的各种临床研究：吸入氟替卡松 (ICS) 与安慰剂相比进行为期 4 周的治疗 (1)，随后在 86 名患者中进行为期 52 周的吸入氟替卡松随机对照试验 (4) ，以及一项针对 30 名患者的痰液弹性蛋白酶的单独研究 (2)。 这些支持在我们单位对非 CF 支气管扩张进行类似临床试验的可行性，如目前的提议。 为了准备当前的研究提案，我们进行了一项为期 4 周的罗氟司特治疗稳定状态非 CF 支气管扩张的试点和可行性研究，其纳入/排除标准与当前提案相同（HKU/HA HKW IRB 批准号. UW 17-444）自 2018 年 3 月起。 截至2019年1月，我们已成功招募到15名符合条件的研究对象。 最初的研究方案规定罗氟司特的起始剂量为每天 500 微克。 前两名研究对象在治疗后 1-2 周内出现了无法忍受的胃肠道副作用，导致过早停止治疗。 经修订的研究方案（HKU/HA HKW IRB 批准日期为 2018 年 7 月 24 日）获得批准，允许较低的初始剂量为每天 250 微克，这符合目前推荐的 COPD 患者处方。 随后的 13 名受试者中有 9 名（包括连续最近的 8 名受试者）能够完成罗氟司特 250 微克每日治疗共 4 周，毒性低于 1 级。 9 名符合方案研究对象的特征包括：M:F=4:5，年龄 69.9 ± 9.1 岁（平均值 ± SD）和基线 24 小时痰量 30.00 ± 26.93 毫升（所有 15 名对象：27.47 ± 22.59 毫升）。 初步结果显示痰量无显着变化，痰中 IL-1β 有减少的趋势（治疗前与治疗后：10.84 对 2.63 ng/ml，p=0.102）。 这表明罗氟司特在非 CF 支气管扩张中可能具有抗炎作用，仅需 4 周的治疗，尽管该试验旨在进行可行性研究，并不能检测到显着变化。 真正的好处可能需要更长的治疗时间（因此在本研究中建议 12 周）和足够的样本量。

本研究旨在探讨罗氟司特 12 周治疗对稳定状态非 CF 支气管扩张症患者中性粒细胞气道炎症的影响。 主要结果指标是 24 小时痰量。 非 CF 支气管扩张的气道炎症程度由痰液白细胞密度、促炎细胞因子（IL-1β、IL-8、TNF-α、LTB4 和 IL-17）和中性粒细胞弹性蛋白酶指示。 与健康相关的生活质量 (HRQoL) 是一个关键的次要结果。 我们假设在稳态非 CF 支气管扩张中使用罗氟司特 12 周治疗可导致：(1) 24 小时痰量减少（主要假设）； (2)痰白细胞密度降低； (3) 痰促炎细胞因子（IL-1β、IL-8、TNF-α 和 IL-17）和 LTB4 的减少； (4)痰中性粒细胞弹性蛋白酶降低； (5) 痰菌定植量和载量无变化； (6) HRQoL 的改善。