비 CF 기관지확장증 연구(2019)의 Roflumilast

COPD 환자 38명을 대상으로 한 4주간의 교차 연구에서 매일 roflumilast 500μg은 위약 치료에 비해 객담 절대 호중구 수, IL-8 및 호중구 엘라스타제를 유의하게 감소시켰습니다. 흥미롭게도, COPD 환자에서 로플루미라스트 치료로 인한 항호중구 염증의 기전은 최근 프롤릴 엔도펩티다아제 활성 및 아세틸-프롤린-글리신-프롤린(AcPGP) 감소를 통해 매개되는 것으로 밝혀져 로플루미라스트의 임상 활성에 대한 명확한 생물학적 타당성을 제공합니다. . COPD에서 로플루밀라스트 치료의 임상적 이점은 심각한 기류 제한 및 악화 병력이 있는 COPD 환자 3,096명이 포함된 2개의 동일한 RCT에서 이후 입증되었습니다. 매일 로플루미라스트 500μg으로 치료하면 위약 치료에 비해 기관지확장제 전 FEV1이 더 좋아졌고(52주에 48ml) 악화율이 더 낮았습니다(17% 감소). 폐 기능에 대한 로플루미라스트의 이점은 이미 지속성 기관지확장제(살메테롤 또는 티오트로피움)로 치료받은 중등도에서 중증 COPD 환자를 대상으로 한 또 다른 2개의 동일한 RCT에서도 확인되었습니다. 기관지 확장제 사용 전 평균 FEV1은 이미 살메테롤과 티오트로피움으로 각각 치료받은 COPD 환자에서 24주 동안 위약 치료에 비해 로플루미라스트 치료에서 각각 49ml와 80ml가 유의하게 개선되었습니다. 보다 최근에는 ICS/지속형 β2 작용제 조합이 필요한 중증 COPD 환자에서 52주 동안 로플루미라스트 치료가 중등도에서 중증 악화율을 위약군에 비해 13.2% 크게 감소시켰다. Roflumilast의 안전성과 부작용은 내약성이 우수하여 COPD에 대한 임상적 사용이 전 세계적으로(홍콩 포함) 승인되었습니다. 로플루미라스트 치료의 일반적인 부작용으로는 체중 감소(7% 피험자에서 >10% 감소), 식욕 감소(2%), 불면증(2%), 두통(4%), 설사(10%) 및 메스꺼움(5%)이 있습니다. ).

우리 그룹은 이전에 비-CF 기관지확장증에 대한 다양한 임상 연구에 착수했습니다: 위약과 비교한 흡입형 플루티카손(ICS)의 4주 치료(1), 86명의 환자를 대상으로 한 흡입형 플루티카손의 후속 52주 무작위 대조 시험(4) , 그리고 30명의 환자를 대상으로 한 객담 엘라스타제에 대한 별도의 연구(2). 이는 우리 부서의 비 CF 기관지 확장증에 대한 현재 제안과 같은 유사한 임상 시험 수행 가능성을 지원합니다. 현재 연구 제안을 준비하기 위해 현재 제안과 같은 정확한 포함/제외 기준(HKU/HA HKW IRB 승인 번호 . UW 17-444) 2018년 3월부터. 2019년 1월까지 15개의 적격 연구 주제를 성공적으로 모집했습니다. 초기 연구 프로토콜은 roflumilast의 시작 용량을 매일 500마이크로그램으로 의무화했습니다. 처음 두 연구 대상자는 치료 1-2주 이내에 참을 수 없는 위장관 부작용을 경험하여 조기 치료 중단으로 이어졌습니다. 수정된 연구 프로토콜(2018년 7월 24일자 HKU/HA HKW IRB 승인)이 승인되어 COPD 환자의 현재 권장 처방과 일치하는 일일 250마이크로그램의 낮은 초기 용량을 허용했습니다. 후속 13명의 피험자 중 9명(가장 최근의 8명의 피험자를 연속으로 포함)은 1등급 미만의 독성으로 총 4주 동안 매일 로플루미라스트 250마이크로그램 치료를 완료할 수 있었습니다. 9개의 프로토콜별 연구 피험자의 특성은 다음과 같습니다: M:F=4:5, 연령 69.9 ± 9.1세(평균 ± SD) 및 30.00 ± 26.93ml의 기준선 24시간 가래 부피(15명 모두: 27.47 ± 22.59ml). 예비 결과는 객담 부피의 미미한 변화와 객담 IL-1β 감소 경향을 보여주었습니다(치료 전 대 치료 후: 10.84 vs 2.63 ng/ml, p=0.102). 이것은 단지 4주의 치료로 비-CF 기관지확장증에서 로플루밀라스트의 가능한 항염증 효과를 나타냅니다. 그러나 이 파일럿은 타당성 연구를 위한 것이고 중요한 변화를 감지할 수 있는 권한이 없었습니다. 진정한 이점은 충분한 샘플 크기와 함께 더 긴 치료 기간(따라서 이 연구에서 12주 제안)이 필요할 것입니다.

이 연구는 안정 상태의 비CF 기관지확장증에서 호중구성 기도 염증에 대한 로플루미라스트 12주 치료의 효과를 조사하는 것을 목표로 합니다. 1차 결과 측정은 24시간 객담량입니다. 비-CF 기관지확장증에서 기도 염증의 정도는 객담 백혈구 밀도, 전염증성 사이토카인(IL-1β, IL-8, TNF-알파, LTB4 및 IL-17) 및 호중구 엘라스타제로 표시됩니다. 건강 관련 삶의 질(HRQoL)은 주요 2차 결과입니다. 우리는 안정 상태 비-CF 기관지확장증에서 로플루미라스트의 12주 치료가 (1) 24시간 가래 부피의 감소(1차 가설); (2) 객담 백혈구 밀도 감소; (3) 가래 염증성 사이토카인(IL-1β, IL-8, TNF-알파 및 IL-17) 및 LTB4의 감소; (4) 가래 호중구 엘라스타제의 감소; (5) 가래 세균 집락화 및 부하의 변화 없음; (6) HRQoL의 개선.