Roflumilast w badaniu dotyczącym rozstrzeni oskrzeli innych niż mukowiscydoza (2019)

W 4-tygodniowym badaniu krzyżowym z udziałem 38 pacjentów z POChP roflumilast w dawce 500 μg na dobę znacząco zmniejszał bezwzględną liczbę neutrofili w plwocinie, IL-8 i elastazę neutrofili w porównaniu z leczeniem placebo. Co ciekawe, niedawno odkryto, że w mechanizmie antyneutrofilowego zapalenia po leczeniu roflumilastem u pacjentów z POChP pośredniczy zmniejszenie aktywności endopeptydazy prolilowej i acetylo-proliny-glicyny-proliny (AcPGP), co zapewnia wyraźną biologiczną wiarygodność klinicznej aktywności roflumilastu . Kliniczne korzyści leczenia roflumilastem w POChP zostały następnie wykazane w 2 identycznych RCT z udziałem 3096 pacjentów z POChP z ciężkim ograniczeniem przepływu przez drogi oddechowe i zaostrzeniami w wywiadzie. Leczenie roflumilastem w dawce 500 μg dziennie skutkowało lepszą wartością FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (o 48 ml w ciągu 52 tygodni) oraz mniejszą częstością zaostrzeń (zmniejszenie o 17%) w porównaniu z placebo. Korzystny wpływ roflumilastu na czynność płuc potwierdzono również w kolejnych 2 identycznych RCT wśród pacjentów z POChP o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, leczonych już długo działającymi lekami rozszerzającymi oskrzela (salmeterol lub tiotropium). Średnia wartość FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela uległa znacznej poprawie podczas stosowania roflumilastu w porównaniu z placebo przez 24 tygodnie odpowiednio o 49 ml i 80 ml u pacjentów z POChP leczonych już odpowiednio salmeterolem i tiotropium. Niedawno, wśród pacjentów z cięższą postacią POChP wymagających połączenia ICS/długo działającego β2-agonisty, leczenie roflumilastem przez 52 tygodnie znacznie zmniejszyło częstość zaostrzeń o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego o 13,2% w porównaniu z grupą placebo. Bezpieczeństwo i działania niepożądane roflumilastu były dobrze tolerowane, co zaowocowało ogólnoświatową (w tym w Hongkongu) rejestracją do stosowania klinicznego w POChP. Częste działania niepożądane leczenia roflumilastem obejmują zmniejszenie masy ciała (utrata >10% u 7% badanych), zmniejszenie apetytu (2%), bezsenność (2%), ból głowy (4%), biegunka (10%) i nudności (5% ).

Nasza grupa wcześniej rozpoczęła różne badania kliniczne dotyczące rozstrzeni oskrzeli innych niż mukowiscydoza: 4-tygodniowe leczenie wziewnym flutykazonem (ICS) w porównaniu z placebo (1), kolejne 52-tygodniowe randomizowane badanie kontrolowane z wziewnym flutikazonem u 86 pacjentów (4) , oraz oddzielne badanie dotyczące elastazy plwociny u 30 pacjentów (2). Potwierdzają one wykonalność przeprowadzenia podobnych badań klinicznych, jak obecna propozycja, na rozstrzeniach oskrzeli innych niż mukowiscydoza w naszym oddziale. Aby przygotować się do obecnej propozycji badania, przeprowadziliśmy pilotaż i studium wykonalności 4-tygodniowego leczenia roflumilastem w rozstrzeni oskrzeli w stanie stabilnym niezwiązanym z mukowiscydozą z dokładnymi kryteriami włączenia/wyłączenia, takimi jak w obecnej propozycji (HKU/HA HKW IRB zatwierdzenie nr . UW 17-444) od marca 2018 r. Do stycznia 2019 roku pomyślnie zrekrutowaliśmy 15 kwalifikujących się osób do badania. We wstępnym protokole badania określono dawkę początkową roflumilastu wynoszącą 500 mikrogramów na dobę. Pierwsze dwa badane osoby doświadczyły nietolerowanych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w ciągu 1-2 tygodni leczenia, co doprowadziło do przedwczesnego przerwania leczenia. Zatwierdzono zmieniony protokół badania (zatwierdzenie HKU/HA HKW IRB z dnia 24 lipca 2018 r.), w którym dopuszczono niższą dawkę początkową wynoszącą 250 mikrogramów na dobę, co jest zgodne z obecnie zalecanymi zaleceniami dla pacjentów z POChP. Dziewięciu z kolejnych 13 pacjentów (w tym 8 ostatnich kolejno) było w stanie dokończyć codzienne leczenie roflumilastem w dawce 250 mikrogramów przez łącznie 4 tygodnie, z toksycznością poniżej 1. stopnia. Charakterystyka dziewięciu uczestników badania według protokołu obejmuje: M:K=4:5, wiek 69,9 ± 9,1 lat (średnia ± SD) i wyjściową 24-godzinną objętość plwociny 30,00 ± 26,93 ml (dla wszystkich 15 pacjentów: 27,47 ± 22,59 ml). Wstępne wyniki wykazały nieistotną zmianę objętości plwociny i tendencję do zmniejszania się stężenia IL-1β w plwocinie (przed leczeniem vs. po leczeniu: 10,84 vs 2,63 ng/ml, p=0,102). Wskazuje to na możliwe działanie przeciwzapalne roflumilastu w rozstrzeniach oskrzeli niezwiązanych z mukowiscydozą po zaledwie 4 tygodniach leczenia, chociaż ten program pilotażowy był przeznaczony do studium wykonalności i nie był w stanie wykryć znaczących zmian. Prawdziwa korzyść będzie prawdopodobnie wymagać dłuższego czasu trwania leczenia (proponując w tym badaniu 12 tygodni) przy wystarczającej liczebności próby.

Niniejsze badanie ma na celu zbadanie wpływu 12-tygodniowego leczenia roflumilastem na neutrofilowe zapalenie dróg oddechowych w rozstrzeni oskrzeli innej niż mukowiscydoza w stanie stabilnym. Podstawową miarą wyniku jest 24-godzinna objętość plwociny. Na stopień zapalenia dróg oddechowych w rozstrzeniach oskrzeli innych niż CF wskazuje gęstość leukocytów w plwocinie, cytokiny prozapalne (IL-1β, IL-8, TNF-alfa, LTB4 i IL-17) oraz elastaza neutrofilowa. Jakość życia związana ze zdrowiem (HRQoL) jest kluczowym drugorzędnym wynikiem. Stawiamy hipotezę, że 12-tygodniowe leczenie roflumilastem w stabilnym stanie rozstrzeni oskrzeli innych niż mukowiscydoza może skutkować: (1) zmniejszeniem dobowej objętości plwociny (hipoteza pierwotna); (2) zmniejszenie gęstości leukocytów w plwocinie; (3) zmniejszenie cytokin prozapalnych w plwocinie (IL-1β, IL-8, TNF-alfa i IL-17) i LTB4; (4) zmniejszenie elastazy neutrofili w plwocinie; (5) brak zmian w kolonizacji i obciążeniu bakteryjnym plwociny; (6) poprawa HRQoL.