Roflumilaszt a Non-CF Bronchiectasis Studyban (2019)

Egy 38 COPD-s beteg bevonásával végzett 4 hetes keresztezett vizsgálatban a napi 500 μg roflumilast szignifikánsan csökkentette a köpet abszolút neutrofilszámát, az IL-8-at és a neutrofil elasztázt a placebo-kezeléshez képest. Érdekes módon a közelmúltban kiderült, hogy a COPD-ben szenvedő betegeknél a roflumilast-kezeléssel járó antineutrofil gyulladás mechanizmusa a prolil-endopeptidáz aktivitás és az acetil-prolin-glicin-prolin (AcPGP) csökkenésében közvetített, így egyértelmű biológiai valószínűsíthető a roflumilaszt klinikai aktivitása. . A roflumilaszt-kezelés klinikai előnyeit a COPD-ben ezt követően 2 azonos RCT-ben igazolták, amelyekben 3096 COPD-s beteg vett részt, akiknek súlyos légáramlási korlátozása volt, és anamnézisében exacerbáció szerepelt. A napi 500 μg roflumilast kezelés jobb prebronchodilatátor FEV1-et eredményezett (48 ml-rel 52 hét alatt), és alacsonyabb volt az exacerbációk aránya (17%-os csökkenés) a placebo-kezeléshez képest. A roflumilaszt tüdőfunkcióra gyakorolt ​​jótékony hatását további 2 azonos RCT is megerősítette azon betegek körében, akik közepesen súlyos vagy súlyos COPD-ben szenvedtek, és már kezelték hosszú hatású hörgőtágítókkal (szalmeterollal vagy tiotropiummal). A szalmeterollal, illetve tiotrópiummal már kezelt COPD-ben szenvedő betegeknél a 24 hetes placebo-kezeléshez képest szignifikánsan javult a hörgőtágító FEV1 átlagos pre-hörgőtágító hatása. A közelmúltban a súlyosabb COPD-ben szenvedő betegek körében, akiknél ICS/hosszan ható hatású β2 agonista kombinációra volt szükség, az 52 hetes roflumilast-kezelés szignifikánsan, 13,2%-kal csökkentette a közepestől súlyosig terjedő exacerbációk arányát a placebocsoporthoz képest. A roflumilaszt biztonságosságát és káros hatásait jól tolerálták, így világszerte (beleértve Hongkongot is) jóváhagyták a COPD klinikai alkalmazását. A roflumilaszt-kezelés gyakori mellékhatásai közé tartozik a súlycsökkenés (>10%-os veszteség az alanyok 7%-ánál), az étvágycsökkenés (2%), az álmatlanság (2%), a fejfájás (4%), a hasmenés (10%) és a hányinger (5%). ).

Csoportunk korábban különböző klinikai vizsgálatokba kezdett nem CF-es bronchiectasisban: 4 hetes inhalációs flutikazon (ICS) kezelés placebóval összehasonlítva (1), ezt követően 52 hetes, randomizált, kontrollos vizsgálatban inhalált flutikazonnal 86 beteg vett részt (4) , valamint egy külön tanulmány a köpet elasztázról 30 betegen (2). Ezek alátámasztják a hasonló klinikai vizsgálatok kivitelezhetőségét, mint a jelenlegi javaslat, a nem CF-es bronchiectasis esetében osztályunkon. A jelenlegi tanulmányi javaslat előkészítése érdekében kísérleti és megvalósíthatósági tanulmányt készítettünk a roflumilaszt 4 hetes kezeléséről stabil állapotú nem-CF bronchiectasisban, a jelenlegi javaslatban szereplő pontos felvételi/kizárási kritériumokkal (HKU/HA HKW IRB jóváhagyás sz. . UW 17-444) 2018 márciusa óta. 2019 januárjáig 15 alkalmas tantárgyat vettünk fel sikeresen. A kezdeti vizsgálati protokoll a roflumilaszt kezdő adagját napi 500 mikrogrammban írta elő. Az első két vizsgálati alany a kezelést követő 1-2 héten belül elviselhetetlen gasztrointesztinális mellékhatásokat tapasztalt, ami a kezelés idő előtti abbahagyásához vezetett. Egy módosított vizsgálati protokollt (HKU/HA HKW IRB jóváhagyás 2018. július 24-én) hagytak jóvá, amely alacsonyabb, napi 250 mikrogrammos kezdő adagot tett lehetővé, ami összhangban van a COPD-s betegeknél jelenleg javasolt recepttel. A következő 13 alany közül kilenc (beleértve a legutóbbi 8 alanyt egymás után) tudta befejezni a napi 250 mikrogramm roflumilaszt-kezelést összesen 4 héten keresztül, 1-es fokozatnál kisebb toxicitás mellett. A vizsgálati protokollonkénti kilenc alany jellemzői a következők: M:F=4:5, életkor 69,9 ± 9,1 év (átlag ± SD) és a kiindulási 24 órás köpet térfogata 30,00 ± 26,93 ml (mind a 15 alany esetében: 27,47). ± 22,59 ml). Az előzetes eredmények a köpet térfogatának jelentéktelen változását és a köpet IL-1β csökkenésének tendenciáját mutatták (kezelés előtt vs utókezelés: 10,84 vs 2,63 ng/ml, p=0,102). Ez a roflumilaszt lehetséges gyulladáscsökkentő hatását jelzi nem-CF bronchiectasisban mindössze 4 hetes kezeléssel, bár ez a kísérlet a megvalósíthatósági tanulmányhoz készült, és nem volt képes jelentős változás kimutatására. A valódi előny valószínűleg hosszabb kezelést igényel (ez ebben a vizsgálatban 12 hetet javasol) megfelelő mintaméret mellett.

Ennek a vizsgálatnak a célja a 12 hetes roflumilast-kezelés hatásának vizsgálata a neutrofil légúti gyulladásra stabil állapotú, nem CF bronchiectasisban. Az elsődleges eredménymérő a 24 órás köpetmennyiség. A légúti gyulladás mértékét non-CF bronchiectasisban a köpet leukocita sűrűsége, a gyulladást elősegítő citokinek (IL-1β, IL-8, TNF-alfa, LTB4 és IL-17) és a neutrofil elasztáz jelzik. Az egészséggel kapcsolatos életminőség (HRQoL) kulcsfontosságú másodlagos eredmény. Feltételezzük, hogy a 12 hetes roflumilast-kezelés stabil állapotú non-CF bronchiectasisban a következőket eredményezheti: (1) a köpet mennyiségének 24 órás csökkenése (elsődleges hipotézis); (2) a köpet leukocita sűrűségének csökkenése; (3) a köpetben a gyulladást elősegítő citokinek (IL-1β, IL-8, TNF-alfa és IL-17) és LTB4 csökkenése; (4) a köpet neutrofil elasztáz szintjének csökkenése; (5) nincs változás a köpet bakteriális kolonizációjában és terhelésében; (6) a HRQoL javulása.