Roflumilasti ei-CF-keuhkoputkentulehdustutkimuksessa (2019)

4 viikkoa kestäneessä crossover-tutkimuksessa, johon osallistui 38 keuhkoahtaumatautipotilasta, roflumilasti 500 μg päivässä vähensi merkitsevästi ysköksen absoluuttista neutrofiilien määrää, IL-8:aa ja neutrofiilien elastaasia verrattuna lumehoitoon. Mielenkiintoista on, että äskettäin keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden roflumilastihoidon aiheuttaman antineutrofiilisen tulehduksen mekanismin havaittiin välittyvän prolyyliendopeptidaasiaktiivisuuden ja asetyyliproliiniglysiiniproliinin (AcPGP) vähenemisen kautta, mikä tarjoaa selkeän biologisen uskottavuuden roflumilastin kliiniselle aktiivisuudelle. . Roflumilastihoidon kliiniset hyödyt keuhkoahtaumatautiin osoitettiin myöhemmin kahdessa identtisessä RCT-tutkimuksessa, joihin osallistui 3 096 keuhkoahtaumatautia sairastavaa potilasta, joilla oli vakava ilmanvirtausrajoitus ja joilla on ollut pahenemisvaiheita. Hoito roflumilastilla 500 µg päivässä johti parempaan keuhkoputkia laajentavaan FEV1:een (48 ml 52 viikossa) ja pienempään pahenemisasteeseen (vähennys 17 %) verrattuna lumelääkehoitoon. Roflumilastin hyöty keuhkojen toimintaan on vahvistettu myös kahdessa muussa identtisessä tutkimuksessa potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea keuhkoahtaumatauti, jota on jo hoidettu pitkävaikutteisilla keuhkoputkia laajentavilla lääkkeillä (salmeteroli tai tiotropium). Keskimääräinen pre-keuhkoputkia laajentava FEV1 parani merkittävästi roflumilastilla verrattuna lumelääkehoitoon 24 viikon ajan 49 ml:lla ja 80 ml:lla keuhkoahtaumatautipotilailla, joita oli jo hoidettu salmeterolilla ja tiotropiumilla. Viime aikoina potilailla, joilla oli vaikeampi keuhkoahtaumatauti ja jotka vaativat ICS:n/pitkävaikutteisen β2-agonistin yhdistelmää, 52 viikon roflumilastihoito vähensi merkittävästi keskivaikeiden tai vaikeiden pahenemisvaiheiden määrää 13,2 % lumeryhmään verrattuna. Roflumilastin turvallisuus ja haittavaikutukset ovat olleet hyvin siedettyjä, minkä seurauksena maailmanlaajuisesti (mukaan lukien Hongkong) on ​​hyväksytty kliininen käyttö COPD:ssä. Roflumilastihoidon yleisiä haittavaikutuksia ovat painon aleneminen (>10 % lasku 7 %:lla), ruokahalun heikkeneminen (2 %), unettomuus (2 %), päänsärky (4 %), ripuli (10 %) ja pahoinvointi (5 %). ).

Ryhmämme on aiemmin aloittanut erilaisia ​​kliinisiä tutkimuksia ei-CF-keuhkoputkentulehduksesta: 4 viikon inhaloitavan flutikasonin (ICS) hoito lumelääkkeeseen verrattuna (1), myöhempi 52 viikkoa kestänyt satunnaistettu kontrolloitu tutkimus inhaloitavalla flutikasonilla 86 potilaalla (4) ja erillinen ysköksen elastaasitutkimus 30 potilaalla (2). Nämä tukevat samanlaisten kliinisten tutkimusten toteuttamiskelpoisuutta, kuten nykyinen ehdotus, ei-CF-keuhkoputkentulehdusten osalta yksikössämme. Valmistellaksemme nykyistä tutkimusehdotusta olemme tehneet pilotti- ja toteutettavuustutkimuksen roflumilastin 4 viikon hoidosta vakaan tilan ei-CF-keuhkoputkentulehduksessa tarkan sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien kanssa kuten nykyisessä ehdotuksessa (HKU/HA HKW IRB hyväksyntä nro . UW 17-444) maaliskuusta 2018 lähtien. Tammikuuhun 2019 mennessä olemme rekrytoineet menestyksekkäästi 15 kelvollista opiskeluainetta. Alkuperäisen tutkimussuunnitelman mukaan roflumilastin aloitusannos oli 500 mikrogrammaa vuorokaudessa. Kahdella ensimmäisellä tutkimushenkilöllä oli sietämättömiä maha-suolikanavan sivuvaikutuksia 1-2 viikon kuluessa hoidosta, mikä johti hoidon ennenaikaiseen lopettamiseen. Hyväksyttiin muutettu tutkimusprotokolla (HKU/HA HKW IRB -hyväksyntä, päivätty 24.7.2018), joka salli pienemmän 250 mikrogramman vuorokausiannoksen, mikä on keuhkoahtaumatautipotilaille suositellun reseptin mukainen. Yhdeksän seuraavista 13 koehenkilöstä (mukaan lukien viimeisimmät 8 henkilöä peräkkäin) pystyi suorittamaan 250 mikrogramman päivittäisen roflumilastihoidon yhteensä 4 viikon ajan, ja toksisuusaste oli pienempi kuin asteen 1 toksisuus. Yhdeksän per-protokollan tutkimushenkilön ominaisuuksia ovat: M:F = 4:5, ikä 69,9 ± 9,1 vuotta (keskiarvo ± SD) ja lähtötilanteen 24 tunnin ysköstilavuus 30,00 ± 26,93 ml (kaikille 15 koehenkilölle: 27,47 ± 22,59 ml). Alustavat tulokset osoittivat merkityksetöntä muutosta ysköksen tilavuudessa ja ysköksen IL-1β:n vähenemistä (ennen vs. hoidon jälkeen: 10,84 vs. 2,63 ng/ml, p=0,102). Tämä viittaa roflumilastin mahdolliseen anti-inflammatoriseen vaikutukseen ei-CF-keuhkoputkentulehdusten hoidossa vain 4 viikon hoidon jälkeen, vaikka tämä pilotti oli tarkoitettu toteutettavuustutkimukseen, eikä sillä ollut voimaa havaita merkittävää muutosta. Todellinen hyöty vaatii todennäköisesti pidemmän hoidon keston (siis ehdotetaan 12 viikkoa tässä tutkimuksessa) riittävän otoskoon kanssa.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia 12 viikon roflumilast-hoidon vaikutusta neutrofiiliseen hengitystietulehdukseen stabiilissa tilassa, ei-CF-keuhkoputkentulehduksessa. Ensisijainen tulosmitta on 24 tunnin ysköstilavuus. Hengitystietulehduksen laajuus ei-CF-keuhkoputkentulehdustapauksissa on osoitus ysköksen leukosyyttitiheydestä, tulehdusta edistävistä sytokiineista (IL-1β, IL-8, TNF-alfa, LTB4 ja IL-17) ja neutrofiilien elastaasi. Terveyteen liittyvä elämänlaatu (HRQoL) on keskeinen toissijainen tulos. Oletamme, että 12 viikon roflumilastihoito stabiilissa tilassa ei-CF-keuhkoputkentulehdus voi johtaa: (1) 24 tunnin ysköksen tilavuuden vähenemiseen (ensisijainen hypoteesi); (2) ysköksen leukosyyttitiheyden väheneminen; (3) ysköksen tulehdusta edistävien sytokiinien (IL-1p, IL-8, TNF-alfa ja IL-17) ja LTB4:n väheneminen; (4) ysköksen neutrofiilien elastaasin väheneminen; (5) ei muutosta ysköksen bakteerikolonisaatiossa ja -kuormassa; (6) HRQoL:n paraneminen.