Roflumilast i icke-CF bronkiektasistudie (2019)

I en 4-veckors crossover-studie på 38 patienter med KOL, minskade roflumilast 500 μg dagligen signifikant det absoluta antalet neutrofiler i sputum, IL-8 och neutrofil elastas jämfört med placebobehandling. Intressant nog visade sig mekanismen för antineutrofil inflammation med roflumilastbehandling hos patienter med KOL nyligen förmedlas genom minskad prolylendopeptidasaktivitet och acetyl-prolin-glycin-prolin (AcPGP), vilket ger en tydlig biologisk rimlighet för klinisk aktivitet av roflumilast . De kliniska fördelarna med roflumilastbehandling vid KOL visades därefter i 2 identiska RCT:er som involverade 3 096 patienter med KOL med allvarlig luftflödesbegränsning och historia av exacerbationer. Behandling med roflumilast 500 μg dagligen resulterade i bättre prebronkodilator FEV1 (med 48 ml på 52 veckor) och lägre frekvens av exacerbationer (minskning med 17 %) jämfört med placebobehandling. Fördelarna med roflumilast på lungfunktionen har också bekräftats i ytterligare två identiska RCT bland de patienter med måttlig till svår KOL som redan behandlats med långverkande luftrörsvidgare (salmeterol eller tiotropium). Den genomsnittliga pre-bronkodilatorn FEV1 förbättrades signifikant med roflumilast jämfört med placebobehandling under 24 veckor med 49 ml respektive 80 ml hos patienter med KOL som redan behandlats med salmeterol respektive tiotropium. På senare tid, bland patienter med svårare KOL som kräver kombinations-ICS/långverkande β2-agonist, minskade roflumilastbehandling under 52 veckor signifikant graden av måttliga till svåra exacerbationer med 13,2 % jämfört med placebogruppen. Säkerheten och biverkningarna av roflumilast har tolererats väl, vilket resulterat i ett världsomspännande (inklusive Hongkong) godkännande för klinisk användning vid KOL. De vanligaste biverkningarna av roflumilastbehandling inkluderar viktminskning (>10 % förlust hos 7 % av försökspersonerna), minskad aptit (2 %), sömnlöshet (2 %), huvudvärk (4 %), diarré (10 %) och illamående (5 %). ).

Vår grupp har tidigare påbörjat olika kliniska studier inom bronkiektasi som inte är CF: en 4-veckors behandling av inhalerad flutikason (ICS) jämfört med placebo (1), en efterföljande 52-veckors randomiserad kontrollerad studie av inhalerad flutikason på 86 patienter (4) , och en separat studie på sputumelastas hos 30 patienter (2). Dessa stödjer möjligheten att genomföra liknande kliniska prövningar, som det aktuella förslaget, på bronkiektasi som inte är CF på vår enhet. För att förbereda oss för det aktuella studieförslaget har vi genomfört en pilot- och förstudie av 4-veckors behandling av roflumilast vid stabilt tillstånd icke-CF bronkiektas med exakta inklusions-/exklusionskriterier som det aktuella förslaget (HKU/HA HKW IRB godkännande nr. . UW 17-444) sedan mars 2018. Fram till januari 2019 har vi framgångsrikt rekryterat 15 behöriga studieämnen. Det initiala studieprotokollet beordrade startdosen av roflumilast på 500 mikrogram dagligen. De två första försökspersonerna upplevde outhärdliga gastrointestinala biverkningar inom 1-2 veckors behandling, vilket ledde till att behandlingen avbröts i förtid. Ett ändrat studieprotokoll (HKU/HA HKW IRB-godkännande daterat 24 juli 2018) godkändes som tillät en lägre startdos på 250 mikrogram dagligen, vilket är i linje med gällande rekommenderade ordination för KOL-patienter. Nio av de efterföljande 13 försökspersonerna (inklusive de senaste 8 försökspersonerna i följd) kunde genomföra roflumilast 250 mikrogram daglig behandling under totalt 4 veckor, med mindre än grad 1 toxicitet. Egenskaperna för de nio försökspersonerna per protokoll inkluderar: M:F=4:5, ålder 69,9 ± 9,1 år (medelvärde ± SD) och baslinje 24-timmars sputumvolym på 30,00 ± 26,93 ml (för alla 15 försökspersoner: 27,47 ± 22,59 ml). De preliminära resultaten visade obetydlig förändring i sputumvolym och en trend av minskad sputum IL-1β (före vs efterbehandling: 10,84 vs 2,63 ng/ml, p=0,102). Detta indikerar en möjlig anti-inflammatorisk effekt av roflumilast vid bronkiektasi som inte är CF med bara 4 veckors behandling, även om denna pilot var avsedd för genomförbarhetsstudie och inte drivs för att upptäcka signifikant förändring. Den verkliga fördelen kommer sannolikt att kräva en längre behandlingstid (vilket föreslår 12 veckor i denna studie) med tillräcklig provstorlek.

Denna studie syftar till att undersöka effekten av 12-veckors behandling med roflumilast på neutrofil luftvägsinflammation vid stabilt tillstånd icke-CF bronkiektasi. Det primära utfallsmåttet är 24-timmars sputumvolym. Omfattningen av luftvägsinflammation vid icke-CF-bronkiektasis indikeras av sputumleukocytdensitet, pro-inflammatoriska cytokiner (IL-1β, IL-8, TNF-alfa, LTB4 och IL-17) och neutrofil elastas. Hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL) är ett viktigt sekundärt resultat. Vi antar att 12-veckors behandling av roflumilast vid icke-CF bronkiektas i stabilt tillstånd kan resultera i: (1) minskning av 24-timmars sputumvolym (primär hypotes); (2) minskning av sputumleukocytdensitet; (3) minskning av sputum pro-inflammatoriska cytokiner (IL-ip, IL-8, TNF-alfa och IL-17) och LTB4; (4) minskning av sputumneutrofilelastas; (5) ingen förändring i sputumbakteriekolonisering och belastning; (6) förbättring av HRQoL.