Roflumilast en el estudio de bronquiectasias sin FQ (2019)

En un estudio cruzado de 4 semanas en 38 pacientes con EPOC, 500 μg diarios de roflumilast redujeron significativamente el recuento absoluto de neutrófilos en el esputo, la IL-8 y la elastasa de neutrófilos en comparación con el tratamiento con placebo. Curiosamente, recientemente se descubrió que el mecanismo de la inflamación antineutrofílica con el tratamiento con roflumilast en pacientes con EPOC está mediado por la disminución de la actividad de prolil endopeptidasa y acetil-prolina-glicina-prolina (AcPGP), lo que proporciona una clara plausibilidad biológica para la actividad clínica de roflumilast . Los beneficios clínicos del tratamiento con roflumilast en la EPOC se demostraron posteriormente en 2 ECA idénticos en los que participaron 3096 pacientes con EPOC que presentaban una limitación grave del flujo aéreo y antecedentes de exacerbaciones. El tratamiento con 500 μg diarios de roflumilast dio como resultado un FEV1 prebroncodilatador mejor (en 48 ml en 52 semanas) y una tasa más baja de exacerbaciones (reducción del 17 %) en comparación con el tratamiento con placebo. El beneficio de roflumilast sobre la función pulmonar también se ha confirmado en otros 2 ECA idénticos entre aquellos pacientes con EPOC moderada-grave ya tratados con broncodilatadores de acción prolongada (salmeterol o tiotropio). El FEV1 medio previo al broncodilatador mejoró significativamente con roflumilast en comparación con el tratamiento con placebo durante 24 semanas en 49 ml y 80 ml respectivamente en pacientes con EPOC ya tratados con salmeterol y tiotropio respectivamente. Más recientemente, entre los pacientes con EPOC más grave que requerían una combinación de ICS/agonista β2 de acción prolongada, el tratamiento con roflumilast durante 52 semanas redujo significativamente la tasa de exacerbaciones moderadas a graves en un 13,2 % en comparación con el grupo placebo. La seguridad y los efectos adversos de roflumilast han sido bien tolerados, lo que ha dado lugar a la aprobación mundial (incluido Hong Kong) para su uso clínico en la EPOC. Los efectos adversos comunes del tratamiento con roflumilast incluyen reducción de peso (>10 % de pérdida en el 7 % de los sujetos), disminución del apetito (2 %), insomnio (2 %), dolor de cabeza (4 %), diarrea (10 %) y náuseas (5 %). ).

Nuestro grupo se ha embarcado previamente en varios estudios clínicos en bronquiectasias no relacionadas con la FQ: un tratamiento de 4 semanas de fluticasona inhalada (ICS) en comparación con placebo (1), un ensayo controlado aleatorio posterior de 52 semanas de fluticasona inhalada en 86 pacientes (4) , y un estudio separado sobre elastasa de esputo en 30 pacientes (2). Estos respaldan la viabilidad de realizar ensayos clínicos similares, como la propuesta actual, en bronquiectasias sin FQ en nuestra unidad. Para prepararnos para la propuesta de estudio actual, hemos realizado un estudio piloto y de viabilidad del tratamiento de 4 semanas con roflumilast en bronquiectasias sin FQ en estado estable con los criterios de inclusión/exclusión exactos de la propuesta actual (HKU/HA HKW IRB aprobación no . UW 17-444) desde marzo de 2018. Hasta enero de 2019, hemos reclutado con éxito a 15 sujetos de estudio elegibles. El protocolo del estudio inicial exigía la dosis inicial de roflumilast de 500 microgramos al día. Los primeros dos sujetos del estudio experimentaron efectos secundarios gastrointestinales intolerables dentro de 1 a 2 semanas de tratamiento, lo que llevó a la interrupción prematura del tratamiento. Se aprobó un protocolo de estudio modificado (aprobación HKU/HA HKW IRB de fecha 24 de julio de 2018) que permitía una dosis inicial más baja de 250 microgramos diarios, lo que está en línea con la prescripción actual recomendada en pacientes con EPOC. Nueve de los 13 sujetos subsiguientes (incluidos los 8 sujetos más recientes de forma consecutiva) pudieron completar el tratamiento diario con 250 microgramos de roflumilast durante un total de 4 semanas, con toxicidades inferiores al grado 1. Las características de los nueve sujetos del estudio por protocolo incluyen: M:F=4:5, edad de 69,9 ± 9,1 años (media ± SD) y volumen de esputo de 24 horas de referencia de 30,00 ± 26,93 ml (para los 15 sujetos: 27,47 ± 22,59 ml). Los resultados preliminares mostraron un cambio insignificante en el volumen del esputo y una tendencia a la reducción de la IL-1β en el esputo (antes y después del tratamiento: 10,84 frente a 2,63 ng/ml, p=0,102). Esto indica un posible efecto antiinflamatorio de roflumilast en las bronquiectasias sin FQ con solo 4 semanas de tratamiento, aunque este piloto estaba destinado a un estudio de viabilidad y no tenía la potencia necesaria para detectar cambios significativos. El verdadero beneficio probablemente requerirá una mayor duración del tratamiento (por lo tanto, se proponen 12 semanas en este estudio) con un tamaño de muestra suficiente.

Este estudio tiene como objetivo investigar el efecto del tratamiento de 12 semanas con roflumilast sobre la inflamación neutrofílica de las vías respiratorias en las bronquiectasias sin FQ en estado estable. La medida de resultado primaria es el volumen de esputo de 24 horas. La extensión de la inflamación de las vías respiratorias en las bronquiectasias sin FQ está indicada por la densidad de leucocitos en el esputo, las citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL-8, TNF-alfa, LTB4 e IL-17) y la elastasa de neutrófilos. La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) es un resultado secundario clave. Nuestra hipótesis es que el tratamiento de 12 semanas con roflumilast en bronquiectasias sin FQ en estado estable puede dar como resultado: (1) reducción en el volumen de esputo de 24 horas (hipótesis principal); (2) reducción de la densidad de leucocitos en el esputo; (3) reducción de las citocinas proinflamatorias del esputo (IL-1β, IL-8, TNF-alfa e IL-17) y LTB4; (4) reducción de la elastasa de neutrófilos en el esputo; (5) ningún cambio en la colonización y carga bacteriana del esputo; (6) mejora en la CVRS.