Roflumilast i ikke-CF bronkiektasistudie (2019)

I en 4-ukers crossover-studie med 38 pasienter med KOLS, reduserte roflumilast 500 μg daglig signifikant sputum absolutt nøytrofiltall, IL-8 og nøytrofil elastase sammenlignet med placebobehandling. Interessant nok ble mekanismen for anti-nøytrofil betennelse med roflumilastbehandling hos pasienter med KOLS nylig funnet å være mediert gjennom redusert prolylendopeptidaseaktivitet og acetyl-prolin-glycin-prolin (AcPGP), og gir dermed en klar biologisk plausibilitet for klinisk aktivitet av roflumilast . De kliniske fordelene med roflumilastbehandling ved KOLS ble deretter demonstrert i 2 identiske RCT-er som involverte 3 096 pasienter med KOLS med alvorlig luftstrømsbegrensning og eksaserbasjoner i anamnesen. Behandling med roflumilast 500 μg daglig resulterte i bedre prebronkodilator FEV1 (med 48 ml på 52 uker) og lavere forekomst av eksaserbasjoner (reduksjon med 17 %) sammenlignet med placebobehandling. Fordelen med roflumilast på lungefunksjonen er også bekreftet i ytterligere 2 identiske RCTer blant pasienter med moderat til alvorlig KOLS som allerede er behandlet med langtidsvirkende bronkodilatatorer (salmeterol eller tiotropium). Gjennomsnittlig pre-bronkodilatator FEV1 ble signifikant forbedret med roflumilast sammenlignet med placebobehandling i 24 uker med henholdsvis 49 ml og 80 ml hos pasienter med KOLS allerede behandlet med henholdsvis salmeterol og tiotropium. Nylig, blant pasienter med mer alvorlig KOLS som krever kombinasjon ICS/langtidsvirkende β2-agonist, reduserte roflumilastbehandling i 52 uker signifikant frekvensen av moderate til alvorlige eksaserbasjoner med 13,2 % sammenlignet med placebogruppen. Sikkerheten og bivirkningene av roflumilast har blitt godt tolerert, noe som har resultert i verdensomspennende (inkludert Hong Kong) godkjenning for klinisk bruk ved KOLS. De vanlige bivirkningene av roflumilastbehandling inkluderer vektreduksjon (>10 % tap hos 7 % av forsøkspersonene), nedsatt appetitt (2 %), søvnløshet (2 %), hodepine (4 %), diaré (10 %) og kvalme (5 %). ).

Vår gruppe har tidligere påbegynt ulike kliniske studier i ikke-CF bronkiektasi: en 4-ukers behandling av inhalert flutikason (ICS) sammenlignet med placebo (1), en påfølgende 52-ukers randomisert kontrollert studie av inhalert flutikason hos 86 pasienter (4) , og en egen studie på sputum elastase hos 30 pasienter (2). Disse støtter muligheten for å gjennomføre lignende kliniske studier, som det nåværende forslaget, på ikke-CF bronkiektasi i vår enhet. For å forberede oss på det nåværende studieforslaget har vi gjennomført en pilot- og mulighetsstudie av 4-ukers behandling av roflumilast ved stabil tilstand ikke-CF bronkiektasi med de eksakte inklusjons/eksklusjonskriteriene som gjeldende forslag (HKU/HA HKW IRB godkjenning nr. . UW 17-444) siden mars 2018. Frem til januar 2019 har vi rekruttert 15 kvalifiserte studieemner. Den første studieprotokollen ga startdosen av roflumilast på 500 mikrogram daglig. De to første studiepersonene opplevde utålelige gastrointestinale bivirkninger innen 1-2 uker etter behandling, noe som førte til for tidlig behandlingsavbrudd. En endret studieprotokoll (HKU/HA HKW IRB-godkjenning datert 24. juli 2018) ble godkjent som tillot en lavere startdose på 250 mikrogram daglig, som er i tråd med gjeldende anbefalte resept hos KOLS-pasienter. Ni av de påfølgende 13 forsøkspersonene (inkludert de siste 8 forsøkspersonene fortløpende) var i stand til å fullføre roflumilast 250 mikrogram daglig behandling i totalt 4 uker, med mindre enn grad 1 toksisitet. Karakteristikkene til de ni forsøkspersonene per protokoll inkluderer: M:F=4:5, alder på 69,9 ± 9,1 år (gjennomsnittlig ± SD) og baseline 24-timers sputumvolum på 30,00 ± 26,93 ml (for alle 15 forsøkspersoner: 27,47 ± 22,59 ml). De foreløpige resultatene viste ubetydelig endring i sputumvolum og en trend med redusert sputum IL-1β (før- vs etterbehandling: 10,84 vs 2,63 ng/ml, p=0,102). Dette indikerer en mulig anti-inflammatorisk effekt av roflumilast ved ikke-CF bronkiektasi med bare 4 ukers behandling, selv om denne piloten var ment for mulighetsstudie og ikke drevet til å oppdage signifikant endring. Den sanne fordelen vil sannsynligvis kreve en lengre behandlingsvarighet (dermed foreslår 12 uker i denne studien) med tilstrekkelig utvalgsstørrelse.

Denne studien tar sikte på å undersøke effekten av 12-ukers behandling med roflumilast på nøytrofil luftveisbetennelse ved ikke-CF bronkiektasi i stabil tilstand. Det primære utfallsmålet er 24-timers sputumvolum. Omfanget av luftveisbetennelse ved ikke-CF bronkiektasi er indikert av sputum leukocytttetthet, pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1β, IL-8, TNF-alfa, LTB4 og IL-17) og nøytrofil elastase. Helserelatert livskvalitet (HRQoL) er et sentralt sekundært resultat. Vi antar at 12-ukers behandling av roflumilast ved ikke-CF bronkiektasi i stabil tilstand kan resultere i: (1) reduksjon i 24-timers sputumvolum (primær hypotese); (2) reduksjon i sputum leukocytttetthet; (3) reduksjon i sputum pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1β, IL-8, TNF-alfa og IL-17) og LTB4; (4) reduksjon i sputumnøytrofil elastase; (5) ingen endring i sputumbakteriekolonisering og belastning; (6) forbedring i HRQoL.