Roflumilaste no estudo de bronquiectasia não FC (2019)

Em um estudo cruzado de 4 semanas em 38 pacientes com DPOC, roflumilast 500μg diariamente reduziu significativamente a contagem absoluta de neutrófilos no escarro, IL-8 e elastase de neutrófilos em comparação com o tratamento com placebo. Curiosamente, descobriu-se recentemente que o mecanismo da inflamação antineutrofílica com o tratamento com roflumilaste em pacientes com DPOC é mediado pela diminuição da atividade da prolil endopeptidase e da acetil-prolina-glicina-prolina (AcPGP), fornecendo assim uma plausibilidade biológica clara para a atividade clínica do roflumilaste . Os benefícios clínicos do tratamento com roflumilaste na DPOC foram subsequentemente demonstrados em 2 RCTs idênticos envolvendo 3.096 pacientes com DPOC com limitação grave do fluxo aéreo e história de exacerbações. O tratamento com roflumilast 500μg diariamente resultou em melhor VEF1 pré-broncodilatador (em 48 ml em 52 semanas) e menor taxa de exacerbações (redução de 17%) em comparação com o tratamento com placebo. O benefício do roflumilaste na função pulmonar também foi confirmado em outros 2 ECRs idênticos entre os pacientes com DPOC moderada a grave já tratados com broncodilatadores de longa duração (salmeterol ou tiotrópio). O VEF1 médio pré-broncodilatador foi significativamente melhorado com roflumilaste em comparação ao tratamento com placebo por 24 semanas em 49 ml e 80 ml, respectivamente, em pacientes com DPOC já tratados com salmeterol e tiotrópio, respectivamente. Mais recentemente, entre pacientes com DPOC mais grave que requerem combinação de CI/agonista β2 de ação prolongada, o tratamento com roflumilaste por 52 semanas reduziu significativamente a taxa de exacerbações moderadas a graves em 13,2% em comparação com o grupo placebo. A segurança e os efeitos adversos do roflumilast foram bem tolerados, resultando na aprovação mundial (incluindo Hong Kong) para uso clínico na DPOC. Os efeitos adversos comuns do tratamento com roflumilaste incluem redução de peso (>10% de perda em 7% dos indivíduos), diminuição do apetite (2%), insônia (2%), dor de cabeça (4%), diarreia (10%) e náusea (5% ).

Nosso grupo já embarcou em vários estudos clínicos em bronquiectasias não-FC: um tratamento de 4 semanas de fluticasona inalatória (ICS) em comparação com placebo (1), um estudo randomizado controlado subsequente de 52 semanas de fluticasona inalada em 86 pacientes (4) , e um estudo separado sobre a elastase do escarro em 30 pacientes (2). Isso apóia a viabilidade da realização de ensaios clínicos semelhantes, como a proposta atual, em bronquiectasias não FC em nossa unidade. Para se preparar para a proposta de estudo atual, realizamos um estudo piloto e de viabilidade do tratamento de 4 semanas com roflumilaste em bronquiectasias não FC em estado estável com os critérios exatos de inclusão/exclusão da proposta atual (aprovação de HKU/HA HKW IRB no . UW 17-444) desde março de 2018. Até janeiro de 2019, recrutamos com sucesso 15 sujeitos de estudo elegíveis. O protocolo inicial do estudo determinava a dose inicial de roflumilaste em 500 microgramas diários. Os dois primeiros sujeitos do estudo experimentaram efeitos colaterais gastrointestinais intoleráveis ​​dentro de 1-2 semanas de tratamento, levando à interrupção prematura do tratamento. Foi aprovado um protocolo de estudo alterado (aprovação HKU/HA HKW IRB datada de 24 de julho de 2018) que permitia uma dose inicial mais baixa de 250 microgramas por dia, o que está de acordo com a prescrição atual recomendada para pacientes com DPOC. Nove dos 13 indivíduos subsequentes (incluindo os 8 indivíduos mais recentes consecutivamente) foram capazes de completar o tratamento diário de roflumilaste 250 microgramas por um total de 4 semanas, com toxicidades inferiores ao grau 1. As características dos nove participantes do estudo por protocolo incluem: M:F=4:5, idade de 69,9 ± 9,1 anos (média ± DP) e volume basal de escarro de 24 horas de 30,00 ± 26,93 ml (para todos os 15 indivíduos: 27,47 ± 22,59 ml). Os resultados preliminares mostraram alteração insignificante no volume de escarro e uma tendência de redução de IL-1β no escarro (pré vs pós-tratamento: 10,84 vs 2,63 ng/ml, p=0,102). Isso indica um possível efeito anti-inflamatório do roflumilast em bronquiectasias não FC com apenas 4 semanas de tratamento, embora este piloto tenha sido feito para um estudo de viabilidade e não tenha poder para detectar mudanças significativas. O verdadeiro benefício provavelmente exigirá uma duração mais longa do tratamento (propondo, portanto, 12 semanas neste estudo) com tamanho de amostra suficiente.

Este estudo tem como objetivo investigar o efeito do tratamento de 12 semanas com roflumilaste na inflamação neutrofílica das vias aéreas em bronquiectasias não-FC em estado estável. O desfecho primário é o volume de escarro em 24 horas. A extensão da inflamação das vias aéreas em bronquiectasias não FC é indicada pela densidade de leucócitos no escarro, citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-8, TNF-alfa, LTB4 e IL-17) e elastase de neutrófilos. A qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) é um desfecho secundário importante. Nossa hipótese é que o tratamento de 12 semanas com roflumilaste em bronquiectasias não-FC em estado estável pode resultar em: (1) redução no volume de escarro em 24 horas (hipótese primária); (2) redução na densidade de leucócitos no escarro; (3) redução das citocinas pró-inflamatórias no escarro (IL-1β, IL-8, TNF-alfa e IL-17) e LTB4; (4) redução da elastase neutrofílica do escarro; (5) nenhuma alteração na colonização e carga bacteriana do escarro; (6) melhora na QVRS.