Roflumilast i ikke-CF Bronchiectasis Study (2019)

I et 4-ugers crossover-studie med 38 patienter med KOL reducerede roflumilast 500 μg dagligt sputums absolutte neutrofiltal, IL-8 og neutrofil elastase signifikant sammenlignet med placebobehandling. Interessant nok blev mekanismen for anti-neutrofil inflammation med roflumilastbehandling hos patienter med KOL for nylig fundet at være medieret gennem faldende prolylendopeptidaseaktivitet og acetyl-prolin-glycin-prolin (AcPGP), hvilket giver en klar biologisk plausibilitet for roflumilasts kliniske aktivitet. . De kliniske fordele ved roflumilastbehandling ved KOL blev efterfølgende påvist i 2 identiske RCT'er, der involverede 3.096 patienter med KOL med alvorlig luftstrømsbegrænsning og forværring i anamnesen. Behandling med roflumilast 500 μg dagligt resulterede i bedre præbronkodilatator FEV1 (med 48 ml på 52 uger) og lavere frekvens af eksacerbationer (reduktion med 17 %) sammenlignet med placebobehandling. Fordelen ved roflumilast på lungefunktionen er også blevet bekræftet i yderligere 2 identiske RCT'er blandt de patienter med moderat til svær KOL, der allerede er behandlet med langtidsvirkende bronkodilatatorer (salmeterol eller tiotropium). Den gennemsnitlige præbronkodilatator FEV1 blev signifikant forbedret med roflumilast sammenlignet med placebobehandling i 24 uger med henholdsvis 49 ml og 80 ml hos patienter med KOL, der allerede var behandlet med henholdsvis salmeterol og tiotropium. På det seneste, blandt patienter med mere alvorlig KOL, der kræver kombination ICS/langtidsvirkende β2-agonist, reducerede roflumilastbehandling i 52 uger signifikant hyppigheden af ​​moderate til svære eksacerbationer med 13,2 % sammenlignet med placebogruppen. Sikkerheden og bivirkningerne af roflumilast er blevet veltolereret, hvilket resulterer i verdensomspændende (inklusive Hong Kong) godkendelse til klinisk brug ved KOL. De almindelige bivirkninger af roflumilastbehandling omfatter vægttab (>10 % tab hos 7 % af forsøgspersonerne), nedsat appetit (2 %), søvnløshed (2 %), hovedpine (4 %), diarré (10 %) og kvalme (5 %). ).

Vores gruppe har tidligere påbegyndt forskellige kliniske undersøgelser af ikke-CF bronkiektasi: en 4-ugers behandling af inhaleret fluticason (ICS) sammenlignet med placebo (1), et efterfølgende 52-ugers randomiseret kontrolleret forsøg med inhaleret fluticason i 86 patienter (4) , og en separat undersøgelse af sputum elastase hos 30 patienter (2). Disse understøtter muligheden for at udføre lignende kliniske forsøg, som det nuværende forslag, på ikke-CF bronkiektasi i vores afdeling. For at forberede det aktuelle undersøgelsesforslag har vi gennemført en pilot- og forundersøgelse af 4-ugers behandling af roflumilast i stabil tilstand non-CF bronkiektasi med de nøjagtige inklusions/eksklusionskriterier som det nuværende forslag (HKU/HA HKW IRB godkendelse nr. . UW 17-444) siden marts 2018. Indtil januar 2019 har vi med succes rekrutteret 15 kvalificerede studiepersoner. Den indledende undersøgelsesprotokol krævede startdosis af roflumilast på 500 mikrogram dagligt. De første to forsøgspersoner oplevede utålelige gastrointestinale bivirkninger inden for 1-2 ugers behandling, hvilket førte til for tidlig behandlingsophør. En ændret studieprotokol (HKU/HA HKW IRB-godkendelse dateret 24. juli 2018) blev godkendt, der tillod en lavere startdosis på 250 mikrogram dagligt, hvilket er i overensstemmelse med den nuværende anbefalede ordination til KOL-patienter. Ni ud af de efterfølgende 13 forsøgspersoner (inklusive de seneste 8 forsøgspersoner fortløbende) var i stand til at fuldføre roflumilast 250 mikrogram daglig behandling i i alt 4 uger med mindre end grad 1 toksicitet. Karakteristikaene for de ni forsøgspersoner pr. protokol inkluderer: M:F=4:5, alder på 69,9 ± 9,1 år (gennemsnit ± SD) og baseline 24-timers sputumvolumen på 30,00 ± 26,93 ml (for alle 15 forsøgspersoner: 27,47 ± 22,59 ml). De foreløbige resultater viste en ubetydelig ændring i sputumvolumen og en tendens til reduceret sputum IL-1β (før- vs efterbehandling: 10,84 vs. 2,63 ng/ml, p=0,102). Dette indikerer en mulig anti-inflammatorisk virkning af roflumilast i ikke-CF bronkiektasi med kun 4 ugers behandling, selvom denne pilot var beregnet til gennemførlighedsundersøgelse og ikke drevet til at opdage væsentlige ændringer. Den sande fordel vil sandsynligvis kræve en længere behandlingsvarighed (hvilket foreslår 12 uger i denne undersøgelse) med tilstrækkelig stikprøvestørrelse.

Denne undersøgelse har til formål at undersøge effekten af ​​12-ugers behandling med roflumilast på neutrofil luftvejsbetændelse i stabil-state non-CF bronkiektasi. Det primære resultatmål er 24-timers sputumvolumen. Omfanget af luftvejsinflammation ved non-CF bronkiektasi er angivet ved sputum leukocyttæthed, pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1β, IL-8, TNF-alpha, LTB4 og IL-17) og neutrofil elastase. Sundhedsrelateret livskvalitet (HRQoL) er et vigtigt sekundært resultat. Vi antager, at 12-ugers behandling af roflumilast ved ikke-CF bronkiektasi i stabil tilstand kan resultere i: (1) reduktion i 24-timers sputumvolumen (primær hypotese); (2) reduktion i sputum leukocyttæthed; (3) reduktion i sputum pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1β, IL-8, TNF-alfa og IL-17) og LTB4; (4) reduktion i sputum neutrofil elastase; (5) ingen ændring i sputum bakteriel kolonisering og belastning; (6) forbedring af HRQoL.