Рофлумиласт в исследовании бронхоэктазов без муковисцидоза (2019 г.)

В 4-недельном перекрестном исследовании с участием 38 пациентов с ХОБЛ рофлумиласт в дозе 500 мкг ежедневно значительно снижал абсолютное количество нейтрофилов в мокроте, ИЛ-8 и нейтрофильную эластазу по сравнению с плацебо. Интересно, что недавно было обнаружено, что механизм антинейтрофильного воспаления при лечении рофлумиластом у пациентов с ХОБЛ опосредован снижением активности пролилэндопептидазы и ацетил-пролин-глицин-пролина (AcPGP), что обеспечивает явное биологическое обоснование клинической активности рофлумиласта. . Клинические преимущества лечения рофлумиластом при ХОБЛ впоследствии были продемонстрированы в 2 идентичных РКИ с участием 3096 пациентов с ХОБЛ, имеющих тяжелое ограничение воздушного потока и обострения в анамнезе. Лечение рофлумиластом в дозе 500 мкг ежедневно приводило к лучшему пребронходилятаторному ОФВ1 (на 48 мл за 52 недели) и более низкой частоте обострений (снижение на 17%) по сравнению с лечением плацебо. Положительное влияние рофлумиласта на функцию легких также было подтверждено еще в 2 идентичных РКИ среди пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени, уже получавших бронходилататоры длительного действия (салметерол или тиотропий). Средний пребронхолитический ОФВ1 значительно улучшился при приеме рофлумиласта по сравнению с плацебо в течение 24 недель на 49 мл и 80 мл соответственно у пациентов с ХОБЛ, уже получавших салметерол и тиотропий соответственно. Совсем недавно у пациентов с более тяжелым течением ХОБЛ, нуждающихся в комбинации ИГКС/агонистов β2-рецепторов длительного действия, лечение рофлумиластом в течение 52 недель значительно снизило частоту обострений от средней до тяжелой степени на 13,2% по сравнению с группой плацебо. Безопасность и побочные эффекты рофлумиласта хорошо переносятся, что привело к его одобрению во всем мире (включая Гонконг) для клинического применения при ХОБЛ. Общие побочные эффекты лечения рофлумиластом включают снижение веса (>10% потери у 7% субъектов), снижение аппетита (2%), бессонницу (2%), головную боль (4%), диарею (10%) и тошноту (5%). ).

Наша группа ранее приступила к различным клиническим исследованиям бронхоэктазов, не связанных с муковисцидозом: 4-недельное лечение ингаляционным флутиказоном (ICS) по сравнению с плацебо (1), последующее 52-недельное рандомизированное контролируемое исследование ингаляционного флутиказона у 86 пациентов (4) и отдельное исследование эластазы мокроты у 30 пациентов (2). Это подтверждает целесообразность проведения аналогичных клинических испытаний, подобных текущему предложению, по бронхоэктазам, не связанным с муковисцидозом, в нашем отделении. Чтобы подготовиться к текущему предложению по исследованию, мы провели пилотное и технико-экономическое обоснование 4-недельного лечения рофлумиластом при стабильном состоянии бронхоэктазов без муковисцидоза с точными критериями включения/исключения, как в текущем предложении (одобрение HKU/HA HKW IRB № . UW 17-444) с марта 2018 года. К январю 2019 года мы успешно набрали 15 подходящих участников исследования. Первоначальный протокол исследования предусматривал начальную дозу рофлумиласта 500 мкг в день. У первых двух субъектов исследования наблюдались невыносимые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта в течение 1-2 недель лечения, что привело к преждевременному прекращению лечения. Протокол исследования с поправками (одобрение HKU/HA HKW IRB от 24 июля 2018 г.) был одобрен, что позволило снизить начальную дозу до 250 мкг в день, что соответствует текущему рекомендуемому назначению для пациентов с ХОБЛ. Девять из последующих 13 субъектов (включая последних 8 субъектов последовательно) смогли пройти ежедневный курс лечения рофлумиластом в дозе 250 мкг в общей сложности в течение 4 недель с токсичностью менее 1 степени. Характеристики девяти субъектов исследования по протоколу включают: М:Ж=4:5, возраст 69,9 ± 9,1 года (среднее значение ± стандартное отклонение) и исходный 24-часовой объем мокроты 30,00 ± 26,93 мл (для всех 15 субъектов: 27,47 мл). ± 22,59 мл). Предварительные результаты показали незначительное изменение объема мокроты и тенденцию к снижению IL-1β в мокроте (до и после лечения: 10,84 против 2,63 нг/мл, p = 0,102). Это указывает на возможный противовоспалительный эффект рофлумиласта при бронхоэктазах, не связанных с муковисцидозом, всего за 4 недели лечения, хотя этот пилотный проект предназначался для технико-экономического обоснования и не мог выявить значительных изменений. Истинная польза, вероятно, потребует большей продолжительности лечения (таким образом, в этом исследовании предлагается 12 недель) при достаточном размере выборки.

Это исследование направлено на изучение влияния 12-недельного лечения рофлумиластом на нейтрофильное воспаление дыхательных путей при стабильном состоянии бронхоэктазов без муковисцидоза. Первичным показателем исхода является объем мокроты за 24 часа. Степень воспаления дыхательных путей при бронхоэктазах без CF определяется плотностью лейкоцитов в мокроте, провоспалительными цитокинами (IL-1β, IL-8, TNF-альфа, LTB4 и IL-17) и эластазой нейтрофилов. Качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL), является ключевым вторичным результатом. Мы предполагаем, что 12-недельное лечение рофлумиластом при стабильном состоянии бронхоэктазов без МВ может привести к: (1) уменьшению 24-часового объема мокроты (первичная гипотеза); (2) снижение плотности лейкоцитов в мокроте; (3) снижение уровня провоспалительных цитокинов в мокроте (ИЛ-1β, ИЛ-8, ФНО-альфа и ИЛ-17) и LTB4; (4) снижение эластазы нейтрофилов мокроты; (5) отсутствие изменений в бактериальной колонизации и нагрузке мокроты; (6) улучшение HRQoL.